3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺类STING抑制剂的发现及其在抗炎治疗中的应用

本研究针对STING信号通路过度激活引发的自身免疫性疾病（如SAVI、AGS），设计合成了一系列3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺类STING抑制剂。通过SAR分析获得先导化合物5c（h-STING IC50=44 nM，m-STING IC50=32 nM），证实其通过共价结合STING跨膜域抑制TBK1-IRF3-IFN-I轴，在顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）模型中展现显著抗炎效果，为自身炎症性疾病治疗提供新策略。

　　

在免疫防御的前线，STING（干扰素基因刺激因子）如同一个高度敏感的警报系统，能识别细胞质中的异常DNA并启动干扰素应答。然而，当这个系统失控时——比如因基因突变或持续感染导致的STING通路过度激活，便会引发"免疫风暴"，造成自身炎症性疾病如SAVI（STING相关婴儿期血管病）和AGS（Aicardi?Goutières综合征）。目前临床急需能精准调控STING通路的药物，但现有抑制剂普遍存在代谢稳定性差、口服生物利用度低等问题，唯一进入临床阶段的ASP5502仍面临巨大挑战。

中国科学院上海药物研究所的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，基于共价抑制剂H-151的结构优化，设计出新型3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺类STING抑制剂。通过UPLC-QE MS分析、THP1-Blue-ISG/RAW-Lucia-ISG细胞模型筛选、线粒体功能检测等技术，发现先导化合物5c能通过共价修饰STING跨膜域，双重抑制人和鼠STING活性，并在顺铂诱导的AKI模型中显著减轻肾损伤。

关键研究结果

1. scaffold发现：通过环化策略将H-151改造为3,4-二氢异喹啉骨架，化合物5c的甲氧基取代显著提升活性，其抑制人/鼠STING的IC₅₀分别达44 nM和32 nM。
2. 作用机制：分子对接显示5c的丙烯酰胺基团与STING跨膜域Cys91形成共价键，阻断STING从ER向高尔基体的转运，抑制TBK1-IRF3磷酸化和IFN-β分泌。
3. 体内疗效：在cGAMP刺激的系统性炎症模型中，5c（10 mg/kg）使血清IFN-β水平降低83%；在顺铂AKI模型中，5c通过恢复线粒体膜电位、减少ROS生成，使肾小管损伤评分下降67%。

结论与意义
该研究不仅揭示了3,4-二氢异喹啉骨架作为STING抑制剂优势药效团的潜力，更首次证实靶向STING跨膜域的共价抑制剂能有效干预器官损伤中的免疫-代谢交叉对话。化合物5c展现的跨物种活性（人/鼠STING双重抑制）和肾脏保护作用，为开发新一代口服STING抑制剂提供了关键分子模板。研究团队特别指出，5c对线粒体功能的改善提示STING通路与细胞能量代谢存在未被充分认识的关联，这为探索自身免疫性疾病的"免疫-代谢"联合治疗策略开辟了新视角。