槲皮素-3-油酸酯通过双重调控CaV1.2/KCa1.1通道实现选择性促胰岛素分泌与减弱的血管舒张活性

针对糖尿病治疗中胰岛素促泌剂易引发低血压的难题，意大利研究团队通过半合成改造获得槲皮素衍生物AV2。该化合物保留母体对CaV1.2通道的激活作用（pEC50 5.87），同时减弱KCa1.1通道介导的血管舒张（效力降低50%），分子对接与电生理实验证实其双靶点调控特性，为开发兼具降糖与心血管安全性的新型药物提供候选分子。

　　

在糖尿病治疗领域，如何平衡胰岛素促泌作用与心血管安全性始终是药物开发的重大挑战。天然黄酮类化合物槲皮素（quercetin）虽能通过激活胰腺β细胞Ca_V1.2通道促进胰岛素分泌，但其强效的血管舒张作用易导致低血压，且存在生物利用度低等问题。更棘手的是，糖尿病常合并高血压，理想的治疗药物需要精确调控这两类组织的离子通道活性。

意大利锡耶纳大学团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究中，对槲皮素进行精准改造，合成出3位油酸酯化衍生物AV2。通过整合电生理、分子动力学模拟和离体血管环实验，研究人员发现：AV2在保留母体Ca_V1.2通道激活能力（使50%通道开放的膜电位向超极化方向移动10 mV）的同时，显著减弱了K_Ca1.1通道介导的血管舒张（最大舒张效应从85.9%降至49.5%）。这种"扬长避短"的改性策略，为开发兼具降糖疗效与心血管安全性的新型药物提供了模板。

研究采用四大关键技术：1）全细胞膜片钳记录大鼠尾动脉肌细胞Ba²⁺电流（I_Ba1.2）和K⁺电流（I_KCa1.1）；2）离体血管环张力检测评估主动脉和尾动脉舒张活性；3）Langendorff灌流系统监测大鼠心脏血流动力学；4）基于CHARMM36m力场的分子动力学模拟解析AV2与通道蛋白相互作用。

【AV2刺激和抑制I_Ba1.2呈现浓度依赖性】
电生理数据显示，AV2对Ca_V1.2通道具有双向调节特性：1-30 μM浓度范围内呈刺激效应（最大增幅206%），100 μM时转为抑制。这种特性与经典激动剂Bay K 8644相似，分子对接揭示其通过Ser-1141氢键和Phe-1143/Phe-778的π-π堆积与通道结合，中性态AV2的结合自由能更低（-64.3 kcal/mol）。

【AV2与Ca_V1.2通道的相互作用网络】
100 ns分子动力学模拟显示，AV2的油酰尾与跨膜区疏水残基（Ile-681/Leu-685等）形成稳定相互作用。特别值得注意的是，其结合位点与Bay K 8644重叠区域相距仅9?，提示二者可能通过相似机制调控通道构象。

【AV2对I_KCa1.1的弱刺激作用】
30 μM AV2仅使K_Ca1.1电流增加40%，远低于母体槲皮素的341%增幅。MM-GBSA计算表明，该作用主要依赖Tyr-402残基的π-π堆积和Lys-458介导的氢键网络（ΔG=-71.22 kcal/mol）。

【血管舒张活性显著减弱】
在90 mM KCl预收缩的尾动脉环中，AV2的pIC₅₀（4.0）较槲皮素降低0.5个数量级。更关键的是，其最大舒张效应从85.9%降至49.5%，且洗脱20-40分钟即可完全恢复。这种可逆的弱舒张特性，使其在促胰岛素分泌浓度（1-10 μM）下不会引起显著血压下降。

【心脏正性肌力作用】
Langendorff灌流心脏实验显示，10 μM AV2使左室压峰值提高15%，30 μM时心率增加7.8%。这种温和的心血管刺激作用，可能通过提升冠状动脉血流间接改善β细胞功能。

该研究通过巧妙的分子设计，实现了对黄酮骨架的精准功能调控。AV2的双重价值体现在：1）保留Ca_V1.2通道激活能力以促进胰岛素分泌；2）削弱K_Ca1.1通道介导的血管舒张以保障心血管安全。分子动力学模拟首次揭示，油酰尾的引入不仅增强脂溶性，更通过形成特殊的疏水相互作用网络来微调控通道活性。这种"一石二鸟"的设计策略，为开发抗糖尿病药物提供了新思路——即通过对天然产物进行靶向结构修饰，可优化其多靶点作用的平衡性。未来研究需在糖尿病动物模型中验证AV2的降糖疗效与心血管安全性，并探索其与GPR40受体的协同作用机制。