II组代谢型谷氨酸受体通过星形胶质细胞和小胶质细胞调控血脑屏障功能的直接与间接机制

推荐：本研究针对神经炎症中血脑屏障(BBB)功能障碍的调控机制，通过构建内皮细胞单培养、内皮/星形胶质细胞共培养及三重共培养模型，发现mGlu2/3受体激动剂LY379268能通过mGlu3受体直接保护内皮屏障功能，并通过mGlu2受体抑制小胶质细胞炎症反应。该研究为神经退行性疾病中BBB修复提供了新靶点。

　　

在神经系统疾病研究中，血脑屏障(BBB)功能障碍与神经退行性病变的恶性循环始终是科学界关注的焦点。这道由特殊内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞共同构筑的生理屏障，在炎症风暴中往往成为"双刃剑"——既是保护中枢神经系统的堡垒，又可能因功能失调加速疾病进展。尤其当肿瘤坏死因子α(TNFα)和干扰素γ(IFNγ)等促炎因子肆虐时，紧密连接蛋白claudin-5和ZO-1的异常内化会导致BBB通透性增加，进而引发连锁病理反应。

传统观点认为，II组代谢型谷氨酸受体(mGlu_2/3)主要参与神经元通讯调控，但最新证据显示其在神经胶质细胞中同样扮演重要角色。然而，这些受体在不同BBB组成细胞中的具体功能谱系仍存在巨大认知空白：mGlu₃受体在星形胶质细胞的抗炎作用已有较多报道，但mGlu₂受体在小胶质细胞中的角色却充满争议——既有研究提示其可能促进炎症，也有证据显示其具有神经保护潜力。这种认知矛盾严重阻碍了靶向mGlu受体调控BBB功能的药物开发进程。

为破解这一科学难题，来自意大利的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表重要成果。研究人员构建了三种精细的BBB体外模型：人脑微血管内皮细胞(TY-10)单层培养、内皮-星形胶质细胞(hAST)共培养、以及包含HMC3小胶质细胞的三重共培养体系。通过跨内皮电阻(TEER)测量、FITC-葡聚糖渗透实验、Western blot和qPCR等技术，系统评估了mGlu_2/3受体激动剂LY379268在TNFα/IFNγ诱导的炎症环境中对各BBB组成细胞的调控作用。

mGlu₃受体激活改善内皮功能
在单层内皮模型中，炎症刺激导致claudin-5从细胞膜向胞质显著内化，伴随TEER值降低28%和渗透性增加2.3倍。LY379268处理能逆转这些异常变化，而mGlu₂受体负向变构调节剂VU6001966(VU)对此无影响，证实mGlu₃受体在内皮细胞的直接保护作用。免疫荧光显示LY379268可维持claudin-5和ZO-1在细胞连接处的正常分布。

mGlu₃受体介导星形胶质细胞的保护效应
内皮-星形胶质细胞共培养体系中，LY379268同样展现出屏障稳定作用，使炎症诱导的claudin-5表达下调恢复至基线水平。选择性mGlu₃受体激动剂LY2794193(LY27)可完全抑制星形胶质细胞IL-6 mRNA表达的上调，同时促进转化生长因子β1(TGF-β1)的生成，这种双重调节可能是其保护BBB功能的关键机制。

mGlu₂受体参与小胶质细胞调控
在三重共培养模型中出现了戏剧性转变：此时VU能显著削弱LY379268的保护效果，提示小胶质细胞引入后mGlu₂受体开始发挥重要作用。单独培养的小胶质细胞实验显示，LY379268可使TNFα/IFNγ诱导的IL-1β、IL-6和CCL2表达分别降低67%、54%和72%，同时促进脑源性神经营养因子(BDNF)表达增加2.1倍，这些效应均可被VU阻断。

该研究首次系统描绘了mGlu_2/3受体在BBB不同细胞组分中的功能图谱：mGlu₃受体主要在内皮细胞和星形胶质细胞中发挥直接保护作用，而mGlu₂受体则通过调控小胶质细胞的炎症-修复平衡间接维护屏障完整性。这种细胞特异性作用模式的揭示，为开发精准靶向BBB功能障碍的治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，系统性炎症与BBB损伤往往形成恶性循环，本研究提出的双重调控机制为此类疾病的联合治疗提供了新思路——既可靶向内皮mGlu₃受体增强屏障紧密性，又能通过小胶质细胞mGlu₂受体抑制神经炎症，这种"双管齐下"的治疗策略可能比单一靶点干预更具临床前景。

研究也存在若干值得深入探讨的问题：mGlu₂-mGlu₃受体异源二聚体在人类小胶质细胞中的存在与否及其功能意义仍需验证；BBB不同细胞间的受体激活是否存在时序差异；在更接近生理条件的动态流动培养系统中，这些保护效应是否依然显著等。这些问题的解答将推动该研究向临床转化迈出更坚实的步伐。