EDIL3通过整合素αVβ3/ERK1/2轴调控肺动脉平滑肌细胞增殖与迁移：揭示肺动脉高压的新治疗靶点

肺动脉高压（PAH）的血管重塑机制亟待突破。哈尔滨医科大学团队首次发现细胞外基质蛋白EDIL3在特发性PAH（iPAH）患者和缺氧模型中高表达，通过整合素αVβ3/ERK1/2信号轴驱动肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖迁移。研究揭示EDIL3可作为PAH诊断标志物和靶向治疗新靶点，为超越传统血管扩张剂的治疗策略提供理论依据。

　　

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）被称为"心血管系统的癌症"，其中特发性肺动脉高压（iPAH）患者平均生存期不足4年。这种致命疾病的本质是肺动脉血管壁的异常重塑——平滑肌细胞疯狂增殖、血管壁增厚，最终导致右心衰竭。尽管现有药物能暂时缓解血管收缩，但对阻止血管重塑束手无策。问题的核心在于：究竟是什么分子在背后操控着肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的失控行为？

哈尔滨医科大学的研究团队将目光投向了一个神秘的细胞外基质蛋白——EDIL3（含表皮生长因子样重复序列和盘状结构域蛋白3）。这个在肝癌、乳腺癌中臭名昭著的"促癌因子"，其三个EGF样结构域中的RGD基序（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列）能像"分子钥匙"一样激活整合素受体。既往研究发现，EDIL3通过整合素αVβ3在肿瘤中激活ERK通路，但它在PAH血管重塑中的角色仍是未解之谜。

研究人员首先在临床样本中取得突破：iPAH患者血清EDIL3水平显著高于健康人，且与肺动脉收缩压呈正相关。动物实验显示，SU5416联合缺氧（Su/Hx）诱导的PH小鼠肺组织中EDIL3表达飙升。体外实验中，敲低EDIL3的PASMCs增殖迁移能力明显减弱，而重组EDIL3蛋白则能激活ERK1/2磷酸化（p-ERK1/2）。最关键的发现是：用整合素αVβ3抑制剂西仑吉肽（cilengitide）阻断EDIL3与整合素的结合后，ERK1/2的激活被完全抑制，PASMCs的增殖狂潮也随之平息。

技术方法上，研究团队采用10例iPAH患者血清样本进行ELISA检测，建立Su/Hx小鼠模型评估EDIL3表达，通过siRNA敲低和重组蛋白处理研究PASMCs功能，结合免疫共沉淀验证EDIL3-整合素αVβ3相互作用，并采用Western blot分析ERK1/2、p38和JNK磷酸化水平。

【血清From Patients With iPAH】
对比健康对照组，iPAH患者血清EDIL3水平升高2.3倍，且与血流动力学参数显著相关，提示其作为诊断标志物的潜力。

【Increasing EDIL3 expression】
Su/Hx小鼠模型再现了临床发现，肺组织EDIL3表达较对照组增加3.1倍，缺氧处理的PASMCs中EDIL3上调2.8倍，证实缺氧是EDIL3表达的关键诱导因素。

【Discussion】
研究首次阐明EDIL3通过"EDIL3-整合素αVβ3-ERK1/2"轴驱动PAH血管重塑的分子机制。西仑吉肽的阻断实验证明该通路具有靶向干预价值，为开发新型PAH治疗药物提供明确方向。

【Conclusion】
该研究不仅将EDIL3确立为PAH的新型血清标志物，更揭示了靶向EDIL3-整合素αVβ3相互作用可阻断ERK1/2异常激活，从而抑制PASMCs病理性增殖。这种针对血管重塑根源的治疗策略，有望突破当前以血管扩张为主的治疗局限。论文通讯作者Xiaodong Zheng强调，该发现为开发PAH的精准诊疗方案提供了双重突破——既可作早期诊断指标，又能作为治疗靶点。

这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究，首次将肿瘤领域的热门分子EDIL3与PAH血管重塑联系起来，填补了细胞外基质蛋白在PAH中调控机制的空白。其创新性在于：发现EDIL3通过RGD基序特异性激活整合素αVβ3而非其他整合素亚型；明确ERK1/2而非p38/JNK是下游关键效应器；临床-动物-细胞三层证据链完整。未来研究可进一步探索EDIL3在肺动脉内皮-间质转化（EMT）中的作用，以及其在其他类型PH中的普适性。