西洛他唑与SB203580联用靶向ER应激和p38MAPK信号通路改善阿尔茨海默病小鼠模型的神经保护作用

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中内质网应激（ER stress）和p38MAPK信号通路介导的神经炎症与凋亡问题，通过联合使用西洛他唑（CLZ）和p38MAPK抑制剂SB203580，发现其可协同抑制IRE1α/PERK-CHOP通路及p38MAPK-NF-κB轴，显著减轻tau蛋白磷酸化、改善认知功能，为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其特征性病理变化包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结。随着全球老龄化加剧，AD患者数量预计到2050年将增长至1.35亿，但现有治疗手段仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来研究发现，内质网应激（ER stress）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路的异常激活在AD发病中起关键作用——前者通过IRE1α和PERK分支引发神经元凋亡，后者则促进神经炎症和tau病理。如何同时靶向这两条通路成为治疗AD的新思路。

来自埃及国家研究中心的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究中，采用AlCl₃（10 mg/kg/day）联合D-半乳糖（150 mg/kg/day）诱导的AD小鼠模型，探究了磷酸二酯酶3抑制剂西洛他唑（CLZ, 30 mg/kg）单独或联合p38MAPK抑制剂SB203580（SB, 1 mg/kg）的神经保护机制。研究通过行为学测试、组织病理分析和分子生物学技术，首次揭示CLZ能双重抑制ER应激的IRE1α和PERK分支，并通过调控p38MAPK-NF-κB-TNF-α轴发挥协同治疗效果。

关键技术方法
实验选用20-25g雄性瑞士白化小鼠，通过腹腔注射AlCl₃和D-半乳糖持续8周建立AD模型，最后4周给予CLZ（口服）、SB203580（腹腔注射）或联合治疗。采用Morris水迷宫评估认知功能，免疫组化分析海马神经元损伤，Western blot检测ER应激标志物（IRE1α、p-PERK、CHOP/GADD153）、凋亡相关蛋白（Bax/Bcl-2）及p38MAPK-p-CREB通路活性。

研究结果

CLZ和SB改善AlCl₃/D-Gal诱导的海马组织病理学改变
病理显示AD模型组海马CA1-CA3和齿状回（DG）区出现神经元空泡变性和小胶质细胞浸润，而CLZ与SB联用组神经元结构保存最完整，tau磷酸化水平最低。

分子机制解析

1. CLZ通过抑制IRE1α-JNK-p38MAPK级联反应，降低NF-κB活性和TNF-α表达，减轻神经炎症；
2. 阻断PERK-eIF2α-CHOP通路，调节Bax/Bcl-2平衡抑制凋亡；
3. 激活p-CREB增强神经元存活信号，同时降低氧化应激指标。联合SB203580后，对p38MAPK的抑制产生叠加效应。

结论与意义
该研究首次阐明CLZ通过"双管齐下"机制同时调控ER应激和p38MAPK通路：一方面抑制IRE1α-p38MAPK-NF-κB轴改善炎症微环境，另一方面阻断PERK-CHOP通路抵抗凋亡。特别值得注意的是，CLZ与SB203580联用表现出显著的协同效应，这为开发AD联合治疗方案提供了实验依据。由于CLZ是已获批用于外周血管疾病的临床药物，其重新定位（drug repurposing）用于AD治疗具有转化医学优势。未来研究可进一步优化给药方案，并探索其在其他tau蛋白病中的应用潜力。