紫草酸通过调控Piezo1/TGF-β1/Smad通路改善糖尿病肾纤维化的机制研究

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中肾小管间质纤维化的关键病理机制，首次揭示紫草酸(LA)通过抑制机械敏感通道Piezo1/Ca2+轴，下调TGF-β1/Smad信号通路，显著改善高糖诱导的上皮-间质转化(EMT)和细胞外基质(ECM)沉积，为DKD治疗提供了新型靶向治疗策略。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最严重的微血管并发症，其核心病理特征——肾小管间质纤维化，是导致终末期肾病的关键驱动因素。随着全球糖尿病患病率持续攀升，DKD已成为公共卫生领域的重大挑战。当前临床治疗主要依赖血糖血压控制，但针对纤维化进程的特异性干预手段仍属空白。在这一背景下，山东中医药大学的研究团队聚焦机械敏感离子通道Piezo1这一新兴靶点，探索传统中药丹参活性成分紫草酸(Lithospermic acid, LA)的抗纤维化机制，相关成果发表于《European Journal of Pharmacology》。

研究采用链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病小鼠模型，通过8周LA腹腔注射干预，结合高糖处理的HK-2人肾小管上皮细胞实验。关键技术包括：1) STZ诱导的T1DM动物模型构建；2) 免疫荧光和Western blot检测Piezo1/TGF-β1/Smad通路蛋白表达；3) 钙成像技术监测Piezo1通道活性；4) 组织病理学分析肾纤维化程度。

【LA改善DKD小鼠肾纤维化】
通过Masson染色和胶原定量显示，LA显著减少肾间质胶原沉积，纤维化面积降低42%。同时，LA处理组尿蛋白/肌酐比值较模型组下降35%，且能逆转高糖导致的体重减轻。

【Piezo1表达调控机制】
免疫组化揭示DKD小鼠肾近端小管Piezo1表达增加2.1倍，LA干预后降至正常水平。体外实验中，LA不仅抑制高糖诱导的Piezo1过表达，还能阻断Piezo1特异性激动剂Yoda1触发的Ca²⁺内流，表明其具有直接通道调控作用。

【TGF-β1/Smad通路抑制】
LA使TGF-β1及其下游p-Smad2/3蛋白表达量分别降低57%和63%，同时逆转EMT标志物（E-cadherin下降、α-SMA升高）的异常表达。通过钙螯合剂BAPTA-AM实验证实，Piezo1介导的Ca²⁺内流是激活TGF-β1信号的关键环节。

结论部分强调，该研究首次阐明LA通过"Piezo1/Ca²⁺/TGF-β1/Smad"轴改善DKD纤维化的分子机制。特别值得注意的是，LA对Piezo1的双重调控（表达抑制+通道阻断）展现出多靶点干预优势，为开发抗纤维化中药单体提供了新思路。讨论中指出，该发现不仅拓展了对机械力感知在DKD中作用的认识，更为临床转化奠定了实验基础——目前临床常用DPP-4抑制剂Linagliptin(LGT)在本研究中仅显示部分疗效，而LA的纤维化改善效果显著优于LGT。

研究团队在讨论部分也提出若干待解问题：LA是否影响其他机械敏感通道（如TRPC6）？其药代动力学特性是否适合口服给药？这些问题的探索将推动LA从基础研究向临床应用的转化。该工作为中医药现代化研究提供了典范，即通过现代分子生物学技术揭示传统中药活性成分的精确作用靶点，实现"老药新用"的科学价值。