过表达CYP46A1的间充质干细胞通过调控脂质代谢和神经炎症改善小胶质细胞功能紊乱

本研究针对神经炎症和脂质代谢紊乱在神经退行性疾病中的关键作用，通过构建过表达胆固醇代谢酶CYP46A1的间充质干细胞（CYP46A1-MSCs），发现其能显著抑制LPS诱导的N9小胶质细胞炎症因子释放、脂滴积累及甘油磷脂代谢酶（Dgkg/Gpat3等）表达异常。该研究为基于干细胞代谢调控的神经炎症治疗提供了新策略。

　　

研究背景
神经炎症是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的共同病理特征，而小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，其异常激活导致的脂质代谢紊乱与炎症级联反应形成恶性循环。近年研究发现，衰老或外界刺激会促使小胶质细胞内胆固醇和甘油三酯异常堆积，形成具有神经毒性的"脂滴负载"表型。虽然间充质干细胞（MSCs）因其抗炎特性被寄予厚望，但病理微环境常削弱其治疗效果。胆固醇24-羟化酶（CYP46A1）作为脑内胆固醇代谢的关键酶，其表达下降与认知功能障碍密切相关。

研究方法
河南科研团队通过慢病毒转染构建CYP46A1过表达人脐带MSCs，采用LPS刺激N9小胶质细胞建立炎症模型。通过细胞活力检测、NO测定和ELISA评估抗炎效果，油红O染色和生化检测分析脂质积累，结合蛋白质组学和脂质组学解析分子机制，并检测甘油磷脂代谢相关酶（Dgkg/Gpat3/Lpin1/Plpp3）的表达变化。

研究结果
1. 细胞培养和模型建立
成功构建CYP46A1-MSCs，其分泌蛋白组显示348个差异表达蛋白，涉及神经退行性疾病通路。

2. 抗炎效应验证
CYP46A1-MSCs较普通MSCs更显著恢复LPS导致的细胞活力下降（P<0.01），抑制NO、TNF-α等促炎因子释放。

3. 脂代谢调控机制
脂质组学揭示CYP46A1-MSCs可逆转LPS诱导的鞘磷脂、甘油磷脂等代谢紊乱，油红O染色显示脂滴减少50%以上（P<0.001），同时调节Dgkg（二酰基甘油激酶γ）、Gpat3（甘油-3-磷酸酰基转移酶3）等关键酶表达。

结论与意义
该研究首次证实CYP46A1基因修饰可增强MSCs的神经保护功能，通过双重调控神经炎症和脂质代谢紊乱，特别是纠正甘油磷脂代谢通路异常。这种"代谢-免疫"协同调控策略为开发神经退行性疾病干细胞疗法提供了新思路，相关成果发表于《European Journal of Pharmacology》。研究局限性在于尚未验证体内效果，未来需在动物模型中进一步评估。