木犀草素通过调控PI3K/AKT/mTOR通路改善高原肺动脉高压大鼠右心室肥厚

高原肺动脉高压（HAPH）导致的右心室肥厚（RVH）是临床预后的关键挑战。青海大学团队通过动物与细胞实验，首次揭示木犀草素（Luteolin）通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，显著改善HAPH大鼠RV结构/功能及RV-PA（右心室-肺动脉）耦联，并逆转心肌细胞肥大、自噬与凋亡，为HAPH治疗提供新靶点。

　　

高原地区慢性缺氧引发的肺动脉高压（PH）是威胁人类健康的隐形杀手，其中高原肺动脉高压（HAPH）因独特的病理机制被归类为PH第三亚型。全球约1.4亿人长期生活在高海拔地区，面临HAPH风险。HAPH的核心病理特征是肺动脉压力持续升高导致的右心室肥厚（RVH）——初期作为代偿机制维持心功能，但最终会进展为右心衰竭。尽管现有药物如西地那非可缓解症状，但5年生存率仍不足60%，且缺乏针对RVH的直接干预手段。这一临床困境背后，是PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活、心肌细胞自噬与凋亡失衡等分子机制的复杂交织。

青海大学研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，首次系统阐释了天然黄酮类化合物木犀草素（Luteolin）对HAPH右心功能的直接保护作用。研究采用60只SD大鼠建立低压舱模拟高原缺氧模型，设置对照组、缺氧模型组及木犀草素（25/50/100 mg/kg/d）和西地那非（30 mg/kg/d）干预组，通过血流动力学检测、超声心动图、组织病理学分析评估RV功能；同时利用血管紧张素II（Ang II）诱导的H9c2心肌细胞肥大模型，结合透射电镜、腺病毒转染等技术探究分子机制。

木犀草素改善HAPH大鼠RV结构与功能并恢复RV-PA耦联
研究发现，木犀草素显著降低平均肺动脉压（mPAP）和肺动脉收缩压（PASP），减轻Fulton指数（右心室与左心室加室间隔重量比）、心肌细胞横截面积及胶原沉积。超声参数显示，木犀草素组肺动脉加速时间（PAT）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）等指标明显改善，证实其可恢复RV-PA耦联效率。

木犀草素逆转心肌细胞肥大并抑制自噬与凋亡
在Ang II诱导的H9c2细胞中，木犀草素减少细胞表面积，下调脑钠肽（BNP）表达。透射电镜观察到木犀草素减少自噬溶酶体积累，同时逆转缺氧/Ang II引发的自噬标志物变化：降低Beclin-1和LC3 II/LC3 I比值，升高p62蛋白水平。凋亡方面，木犀草素上调抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制促凋亡蛋白Bax，降低Bax/Bcl-2比值，TUNEL染色进一步证实其抗凋亡作用。

PI3K/AKT/mTOR通路是关键作用靶点
网络药理学预测结合实验验证显示，木犀草素选择性抑制PI3K、AKT和mTOR的磷酸化（而非总蛋白水平），阻断该通路过度激活，从而协调调控自噬与凋亡的平衡。

这项研究的意义在于：首次阐明木犀草素通过多靶点干预直接保护右心功能，其核心机制是通过PI3K/AKT/mTOR通路"双刃剑"式调控——既抑制病理性自噬过度激活，又阻断凋亡级联反应，为开发靶向RVH的HAPH治疗策略提供理论依据。天然药物成分的多效性优势，尤其适合高原地区长期防治需求，未来或可拓展至其他缺氧性心血管疾病的干预研究。