综述：线粒体氧化应激中N6-甲基腺苷修饰在器官纤维化中的新景观

这篇综述系统阐述了RNA表观遗传修饰m6A通过调控线粒体活性氧（ROS）参与器官纤维化的分子机制，重点解析了甲基转移酶（METTL3/14）、去甲基化酶（FTO/ALKBH5）和阅读蛋白（YTHDF家族）在心脏、肝、肺、肾纤维化中对线粒体功能的三维调控网络，为靶向m6A-ROS轴治疗纤维化提供了新视角。

　　

Abstract

现代医学日益关注疾病进展前的干预策略，器官纤维化作为实质性病理改变的关键阶段，其特征是肌成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（ECM）异常沉积。最新研究表明，RNA甲基化修饰m⁶A通过动态调控线粒体活性氧（ROS）生成，在纤维化进程中发挥核心作用。

Introduction

长期纤维化导致实质细胞坏死和ECM胶原沉积，最终引发器官功能衰竭。传统炎症理论已拓展至多信号通路协同作用的新认知，其中线粒体氧化应激与m⁶A修饰形成正反馈循环，加剧纤维化进程。

Overview of m⁶A

作为最丰富的RNA甲基化形式，m⁶A通过"书写器"（Writers，如METTL3/METTL14）、"擦除器"（Erasers，如FTO/ALKBH5）和"阅读器"（Readers，如YTHDF1-3）动态调控RNA稳定性与翻译，进而影响纤维化相关基因表达。

Mitochondrial oxidative stress

线粒体ROS在能量代谢中具有双刃剑效应：生理水平维持细胞功能，过量则导致线粒体损伤。m⁶A修饰通过调控电子传递链复合物表达，直接影响ROS生成与纤维化进程。

m⁶A RNA甲基转移酶"书写器"的调控

METTL3在心肌纤维化中通过m⁶A依赖方式上调NOX4表达，促进ROS产生；而在肝星状细胞中，METTL14介导的PPARγ甲基化可抑制线粒体分裂，减轻纤维化。

m⁶A去甲基化酶"擦除器"的调控

FTO通过去除SOD2转录本m⁶A修饰增强其稳定性，改善肾小管上皮细胞氧化损伤；ALKBH5则通过调控GPX4甲基化水平影响铁死亡，参与肺纤维化调控。

m⁶A"阅读器"的分子调控

YTHDF2通过识别TGF-β1 mRNA的m⁶A位点加速其降解，抑制肝纤维化；YTHDC1则通过调控线粒体融合基因MFN2的选择性剪接影响心肌细胞存活。

靶向治疗策略

当前研究聚焦小分子抑制剂（如METTL3抑制剂STM2457）和抗氧化剂（mito-TEMPO）联用方案，同时探索基于CRISPR/dCas9的表观遗传编辑技术在逆转纤维化中的应用潜力。

Conclusions and Prospects

尽管m⁶A-ROS轴研究仍存在组织特异性差异等问题，但针对METTL3/YTHDF2等靶点的纳米递药系统开发，为器官纤维化治疗提供了突破方向。未来需加强单细胞测序与类器官模型的整合研究。