米诺环素通过抑制海马小胶质细胞活化改善罗哌卡因诱发癫痫小鼠的抑郁样行为

【编辑推荐】局部麻醉剂毒性(Local Anesthetic Systemic Toxicity, LAST)引发的癫痫与情绪障碍关联机制不明。福建某医院团队通过罗哌卡因诱发癫痫(RIS)小鼠模型，首次揭示海马小胶质细胞激活存在性别差异，并证实米诺环素(Minocycline)可通过抑制神经炎症改善抑郁样行为，为LAST相关精神共病提供治疗新靶点。

　　

研究背景
在医疗实践中，局部麻醉剂如罗哌卡因(Ropivacaine)的广泛应用使得其系统性毒性(Local Anesthetic Systemic Toxicity, LAST)病例逐年增加。癫痫发作作为LAST最常见的神经系统表现，与焦虑、抑郁等精神共病的关联机制尚不明确。尤其值得注意的是，临床观察发现女性患者更易出现术后情绪障碍，但这一现象缺乏实验证据支持。与此同时，海马区(Hippocampus)作为情绪调节的关键脑区，其小胶质细胞(Microglia)介导的神经炎症(Neuroinflammation)被证实与抑郁症密切相关。然而，局部麻醉剂毒性引发的癫痫是否通过激活小胶质细胞导致抑郁样行为，以及是否存在性别差异，成为亟待解答的科学问题。

研究方法
福建省某医院研究团队采用C57BL/6小鼠建立罗哌卡因诱发癫痫(Ropivacaine-induced Seizures, RIS)模型，通过悬尾试验(Tail Suspension Test)、强迫游泳试验(Forced Swimming Test)等行为学检测评估抑郁样行为。利用免疫荧光技术标记离子钙结合蛋白1(Iba1)检测小胶质细胞活化，ELISA法测定海马区炎症细胞因子水平，并采用米诺环素(Minocycline)进行药物干预。实验设置1/3/7/14天四个时间点观察性别差异。

研究结果
RIS诱导抑郁样行为的性别差异
行为学检测显示RIS显著诱发抑郁样行为，且女性小鼠症状持续至14天，男性小鼠7天后缓解。悬尾不动时间在雌性RIS组第14天仍较对照组增加2.3倍(P<0.01)，而雄性组无统计学差异。

海马小胶质细胞持续激活
Iba1⁺细胞计数显示雌性小鼠海马区小胶质细胞活化持续时间(>14天)显著长于雄性(7天)。相关性分析证实抑郁样行为严重程度与小胶质细胞激活呈正相关(r=0.82, P<0.001)。

米诺环素的干预效果
预防性给予米诺环素(50 mg/kg)可同时抑制雌性小鼠的小胶质细胞活化（Iba1⁺细胞减少63%）和抑郁样行为（悬尾不动时间缩短58%），并降低海马区白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。

讨论与意义
该研究首次揭示罗哌卡因诱发癫痫可通过性别依赖性方式激活海马小胶质细胞，进而导致抑郁样行为。女性小鼠表现出的持续性神经炎症反应和抑郁症状，为临床LAST患者精神共病的性别差异提供了实验依据。更重要的是，证实米诺环素作为小胶质细胞抑制剂，能有效阻断这一病理过程，这为开发针对麻醉相关情绪障碍的靶向治疗策略提供了理论支持。研究结果发表于《European Journal of Pharmacology》，不仅拓展了对LAST神经精神并发症的认知，也为神经炎症-抑郁的性别差异机制研究提供了新视角。