结构优化的二甲双胍衍生物通过双重抑制胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白聚集发挥阿尔茨海默病治疗潜力

【编辑推荐】针对阿尔茨海默病(AD)与糖尿病(DM)的病理关联，研究人员通过结构改造开发新型二甲双胍磺酰胺衍生物，证实其可选择性抑制BChE（丁酰胆碱酯酶）、协同增强多奈哌齐对AChE（乙酰胆碱酯酶）的抑制效果，并显著阻断Aβ42聚集。该研究为开发同时靶向胆碱能系统和淀粉样蛋白通路的多功能AD治疗药物提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)被称为"大脑的糖尿病"已逐渐成为科学共识。越来越多的证据表明，胰岛素抵抗、氧化应激和慢性炎症等糖尿病(DM)典型特征，同样是AD病理进程的关键推手。当大脑中的胰岛素信号通路失灵，不仅会导致神经元能量代谢危机，还会加速β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的形成；反过来，这些毒性蛋白沉积又会进一步破坏胰岛素敏感性，形成恶性循环。与此同时，胆碱能系统的崩溃——表现为乙酰胆碱(ACh)水平骤降，则直接导致记忆和认知功能衰退。面对如此复杂的病理网络，现有单一靶点药物如多奈哌齐（仅靶向乙酰胆碱酯酶AChE）显得力不从心。

来自芬兰的研究团队另辟蹊径，将目光投向临床常用降糖药二甲双胍。这种药物虽已显示出调节脑内胰岛素信号、抑制Aβ聚集等多重潜力，但其亲水性太强难以穿透血脑屏障。为此，研究人员设计合成了一系列磺酰胺修饰的二甲双胍衍生物，系统评估了其对胆碱酯酶、Aβ聚集和氧化应激的影响，相关成果发表在《European Journal of Pharmacology》。

研究采用酶动力学分析测定AChE/BChE抑制活性，通过硫黄素T荧光法监测Aβ₄₂聚集过程，并利用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和星形胶质细胞模型评估抗氧化效应。计算机模拟辅助的分子对接技术揭示了化合物与靶点的相互作用模式。

【ChE抑制】实验显示，所有衍生物均表现出对BChE的选择性抑制，其中含双甲基取代的化合物对AChE抑制活性较母体提升近50倍。更引人注目的是，部分衍生物与多奈哌齐联用时产生显著协同效应，这为联合用药提供了理论依据。

【抗Aβ聚集】硫黄素T实验证实，衍生物能在Aβ₄₂纤维化的早期（成核期）和晚期（延伸期）双管齐下，其中含卤素取代的化合物抑制率高达70%，暗示其可能通过空间位阻干扰β-折叠形成。

【抗氧化保护】在HUVEC和星形胶质细胞中，衍生物显著降低活性氧(ROS)水平，这种保护作用可能源于其清除自由基和激活内源性抗氧化系统的双重机制。分子对接显示特定衍生物能与Keap1蛋白结合，提示可能激活Nrf2-ARE通路。

这项研究首次系统证实：通过对二甲双胍进行结构优化，可同时获得BChE选择性抑制、Aβ聚集阻断和神经保护三重功效。特别值得注意的是，衍生物表现出的BChE选择性抑制特性，为治疗晚期AD（此时BChE逐渐取代AChE成为主要胆碱酯酶）提供了新选择。而化合物与多奈哌齐的协同效应，则可能为现有治疗方案提供增效减毒的优化路径。

从转化医学角度看，该研究为"老药新用"策略提供了完美范例——通过理性药物设计改造已有药物骨架，快速获得具有多重作用机制的先导化合物。未来研究可进一步优化这些衍分子的血脑屏障穿透性，并验证其在转基因AD动物模型中的认知改善效果。随着全球AD患者数量激增，这种同时靶向"糖尿病样代谢异常"和"胆碱能缺陷"的多功能治疗策略，或将成为对抗这种复杂疾病的新武器。