HDAC6通过调控Prdx1乙酰化缓解局灶性皮质发育不良氧化应激及癫痫发作的机制研究

本研究针对局灶性皮质发育不良(FCD)相关耐药性癫痫(DRE)的治疗困境，揭示了组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)通过调控过氧化物还原酶1(Prdx1)乙酰化状态影响氧化应激及癫痫发作的新机制。研究人员采用FCD II型患者皮质样本及BCNU大鼠模型，通过Tubastatin A(TubA)抑制HDAC6活性，证实该干预可恢复Prdx1乙酰化水平、降低活性氧(ROS)并显著改善癫痫表型，为靶向HDAC6的FCD治疗策略提供理论依据。

　　

在神经科学领域，局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)作为儿童耐药性癫痫(Drug-resistant epilepsy, DRE)的主要病因，其治疗始终面临严峻挑战。尽管国际抗癫痫联盟(ILAE)不断完善FCD分类体系，手术切除仍是目前最有效的干预手段。然而，约30%患者术后仍存在发作，且非手术治疗选择极其有限。这种困境背后，是FCD复杂病理机制中尚未破解的关键环节——近年研究发现，氧化应激可能是连接皮层发育异常与癫痫发作的重要桥梁。当活性氧(Reactive oxygen species, ROS)突破内源性抗氧化防御时，会引发神经元兴奋性异常增高。而作为抗氧化系统核心成员的过氧化物还原酶1(Peroxiredoxin-1, Prdx1)，其功能受乙酰化修饰调控的机制在FCD中从未被探索。

针对这一科学盲区，发表于《Experimental Neurology》的研究首次揭示：组蛋白去乙酰化酶6(Histone deacetylase 6, HDAC6)通过动态调控Prdx1乙酰化状态，成为FCD氧化应激与癫痫发作的"分子开关"。研究团队采用多维度技术路线：收集FCD II型患者手术切除的皮质组织建立人类样本队列，同步构建BCNU化学诱导的大鼠FCD模型；运用qRT-PCR和免疫印迹检测HDAC6表达谱，通过免疫共沉淀分析Prdx1乙酰化修饰；采用DCFDA荧光探针定量ROS水平；最后以特异性抑制剂Tubastatin A(TubA)干预HDAC6，观察其对氯化锂-匹罗卡品诱导癫痫发作的影响。

【背景】部分阐明FCD病理特征与治疗现状，指出氧化应激可能是连接皮层发育异常和癫痫发作的关键环节，但Prdx1乙酰化调控机制尚未明确。

【方法】通过人类FCD II型组织与BCNU大鼠模型的对比分析，建立HDAC6-Prdx1-ROS研究体系。免疫检测显示，FCD样本中HDAC6表达较对照升高2.3倍(p<0.01)，且Prdx1乙酰化水平降低68%。BCNU模型重现这一现象，并伴随ROS累积增加3.1倍。

【结果】关键发现呈现三级证据链：首先，HDAC6与Prdx1存在直接相互作用，质谱证实其去乙酰化作用主要发生在Prdx1第27位赖氨酸(K27)。其次，TubA处理使Prdx1乙酰化恢复至正常水平82%，ROS生成减少57%。最后，行为学监测显示，HDAC6抑制使癫痫发作潜伏期延长2.4倍，发作频率降低76%(p<0.001)。分子动力学模拟进一步揭示，Prdx1 K27乙酰化通过稳定其活性中心构象，增强过氧化物清除效率。

【结论】该研究确立HDAC6-Prdx1轴在FCD发病中的核心地位：HDAC6过表达导致Prdx1去乙酰化，削弱其抗氧化能力，进而促进癫痫发生。这一发现具有双重转化价值：理论上，首次阐明蛋白质翻译后修饰参与FCD癫痫发生的分子机制；临床上，TubA的干预效果为开发靶向HDAC6的精准治疗策略提供实验依据。研究同时提出"抗氧化防御再激活"的创新治疗理念——不同于传统抗氧化剂的直接补充，通过调节内源性酶活性状态重建氧化还原平衡，可能成为神经发育障碍相关癫痫的更优选择。未来需开展HDAC6亚型选择性抑制剂的设计优化，并探索Prdx1其他修饰位点的协同调控效应。