派尔集合淋巴结B细胞摄取转谷氨酰胺酶-麸质复合物驱动乳糜泻自身免疫的机制研究

本研究针对乳糜泻患者体内转谷氨酰胺酶2（TG2）自身抗体产生的关键机制，通过构建HLA-DQ2.5转基因小鼠模型，首次揭示肠道派尔集合淋巴结（Peyer's patches）中TG2特异性B细胞通过摄取肠腔TG2-麸质复合物，激活CD4+ T细胞辅助的自身免疫应答。该发现为乳糜泻治疗策略开发提供了新靶点。

　　

乳糜泻是一种由麸质引发的自身免疫性疾病，患者体内会产生针对转谷氨酰胺酶2（TG2）的自身抗体。尽管已知TG2与麸质形成的酶-底物复合物是触发自身免疫的关键，但这些复合物在体内何处形成、如何被免疫系统识别仍是未解之谜。更令人困惑的是，TG2特异性B细胞如何突破免疫耐受机制，在肠道相关淋巴组织（GALT）中获得T细胞辅助。这些问题的解答对理解乳糜泻发病机制和开发靶向治疗策略至关重要。

为解决这些问题，研究人员构建了HLA-DQ2.5转基因小鼠模型，通过过继转移TG2特异性B细胞和麸质特异性CD4⁺ T细胞，模拟人类乳糜泻的免疫应答过程。研究采用口服免疫策略，使用包含B细胞和T细胞表位的模型抗原，通过流式细胞术检测免疫细胞活化，ELISA分析抗体应答，并结合肠道灌注实验追踪TG2的摄取途径。

在"Abstract"部分，研究首先证实口服免疫的HLA-DQ2.5小鼠产生了TG2特异性的肠道IgA和血清IgG抗体应答，与人类乳糜泻患者的表现高度一致。"Background and aims"指出，激活的TG2特异性B细胞主要分布在派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结，这些部位正是乳糜泻自身免疫应答的始发部位。"Methods"部分揭示的关键发现是：当TG2被灌注到肠腔时，派尔集合淋巴结中的TG2特异性B细胞能够主动摄取该蛋白。"Conclusion"最终阐明，肠腔内形成的TG2-麸质复合物被GALT中的TG2特异性B细胞摄取，这一途径在驱动抗TG2自身抗体应答中起核心作用。

这项发表在《Gastroenterology》的研究具有多重意义：首次在动物模型中重现了人类乳糜泻的自身抗体产生过程；明确了派尔集合淋巴结作为自身免疫应答启动的关键场所；揭示了TG2-麸质复合物的肠腔形成和摄取机制。这些发现不仅为理解乳糜泻发病机制提供了新视角，更重要的是为开发阻断TG2特异性B细胞活化的治疗策略提供了理论依据。该模型还可用于评估新型治疗方法的有效性，如靶向干预TG2与B细胞的相互作用或调节派尔集合淋巴结的免疫微环境。研究提出的"肠腔复合物形成-派尔集合淋巴结摄取-T细胞辅助"通路，可能也适用于其他食物抗原相关的自身免疫疾病研究。