综述：m6A甲基化在女性生殖生理与病理中的作用

这篇综述系统阐述了RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）在女性生殖系统中的多维调控机制，涵盖卵母细胞成熟、子宫内膜容受性、免疫微环境等关键生理过程，并深入解析其在子宫内膜异位症（EM）、多囊卵巢综合征（PCOS）和复发性流产（RSA）等疾病中的分子机制，为生殖医学领域提供新的诊疗靶点。

　　

m⁶A甲基化的分子机制

m⁶A作为真核生物RNA最丰富的表观遗传修饰，由甲基转移酶（writers，如METTL3/METTL14复合体）、去甲基酶（erasers，如FTO/ALKBH5）和识别蛋白（readers，如YTHDF/IGF2BP家族）动态调控。该修饰富集于mRNA的3'非翻译区（3' UTR）和终止密码子附近，通过影响RNA剪接、翻译和稳定性参与生殖相关基因表达调控。

生殖生理中的核心作用

卵母细胞发育：METTL3通过稳定Itsn2 mRNA维持减数分裂正常进行，而KIAA1429缺失会导致卵母细胞核内RNA代谢异常。FTO介导的LINE1 RNA去甲基化对染色体排列至关重要，其缺失引发纺锤体异常。颗粒细胞功能：FTO通过AKT/Nrf2通路抑制氧化应激，METTL3则通过降解AURKB mRNA调控细胞周期。子宫内膜容受性：METTL14缺失会异常激活ERα信号通路导致胚胎植入失败，而METTL3通过YTHDF1增强孕酮受体（PGR）翻译效率。免疫调节：YTHDF2通过STAT5反馈环维持NK细胞稳态，METTL3缺失则通过降低SHP-2蛋白削弱IL-15响应。

疾病中的分子靶点

子宫内膜异位症：METTL3下调通过DGCR8/miR-126轴促进内膜基质细胞侵袭，而IGF2BP2通过稳定MEIS2/GATA6 mRNA加剧病灶进展。PCOS：FTO过表达通过FLOT2-m⁶A轴诱导颗粒细胞胰岛素抵抗，肠道菌群代谢物丁酸可通过抑制METTL3/FOSL2/NLRP3通路改善炎症。复发性流产：ALKBH5通过调控CYR61 mRNA半衰期影响滋养层侵袭，而环境污染物BPDE通过lnc-HZ09/PLD1通路抑制细胞迁移。

挑战与展望

当前研究存在三大瓶颈：1）m⁶A动态修饰的时空特异性机制尚未阐明；2）跨尺度研究模型（如类器官与多组学整合）应用不足；3）靶向药物的临床转化滞后。未来需重点探索m⁶A在生殖细胞-体细胞对话中的精确调控网络，并开发阶段特异性干预策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原始大小写及修饰符号）