帕博利珠单抗联合同步放化疗对高危局部晚期宫颈癌患者报告结局的改善：KEYNOTE-A18 III期研究结果

本研究针对高危局部晚期宫颈癌(LACC)患者，探索了帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合同步放化疗(CCRT)对患者报告结局(PROs)的影响。通过国际多中心III期随机对照试验(ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18)，研究人员采用EORTC QLQ-C30/CX24和EQ-5D-5L量表评估发现，联合治疗方案在显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的同时，未对患者生活质量产生负面影响，为免疫联合治疗模式提供了重要循证依据。

　　

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，2022年新发病例超过66万例。尽管同步放化疗(CCRT)已成为局部晚期宫颈癌(LACC)的标准治疗，但约37%患者仍面临治疗相关症状加重的困扰。如何在不降低生活质量的前提下提高疗效，成为临床亟待解决的难题。

由国际妇科肿瘤协作组(ENGOT)和美国妇科肿瘤组(GOG)牵头开展的KEYNOTE-A18研究，首次评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合CCRT对高危LACC患者生活质量的影响。这项双盲、安慰剂对照的III期临床试验纳入1060例FIGO 2014分期IB2-IIB(淋巴结阳性)或III-IVA期患者，随机分配至帕博利珠单抗组(200mg Q3W×5周期+CCRT，后续400mg Q6W×15周期)或安慰剂组。CCRT方案包含顺铂(40mg/m² Q1W)联合外照射放疗及近距离治疗。

研究采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表(EORTC QLQ-C30)总体健康状况/生活质量(GHS/QoL)和躯体功能维度、宫颈癌专用模块(QLQ-CX24)症状体验量表作为次要终点，以EQ-5D-5L视觉模拟评分(VAS)为探索性终点。结果显示，在数据截止时(中位随访17.9个月)，两组间所有PRO指标均未出现具有临床意义的差异。基线至第36周的最小二乘均值变化差异(95%CI)分别为：QLQ-C30 GHS/QoL 0.57(-2.34-3.49)、躯体功能0.64(-1.54-2.82)、QLQ-CX24症状体验0.54(-1.02-2.09)、EQ-5D-5L VAS -0.55(-2.97-1.86)。随时间推移的症状改善、稳定或恶化比例在两组间也高度相似。

该研究创新性地证实，在显著延长PFS(HR=0.70)和OS(HR=0.67)的同时，帕博利珠单抗的加入不会额外加重患者症状负担。这一发现具有重要临床价值：首先，消除了对免疫治疗可能影响生活质量的担忧；其次，支持将PROs作为免疫联合治疗评估的关键指标；最后，为治疗指南更新提供了高质量证据。目前该方案已获多国批准，将改变高危LACC的治疗格局。

研究方法上，研究团队采用国际通用的随机双盲设计，通过EORTC标准化量表系统评估PROs。样本来自30个国家176个中心的连续入组人群，采用混合效应模型重复测量(MMRM)分析纵向数据，确保结果可靠性。

关键研究结果包括：1）参与者特征：95.1%的随机患者(1008/1060)纳入PRO分析，基线特征均衡；2）量表评分变化：所有时间点的组间差异均小于最小临床重要差异(MCID)阈值；3）症状轨迹：两组患者的症状演变模式高度一致。

讨论部分强调，这是首个证明PD-1抑制剂联合CCRT"双获益"（生存延长+生活质量保全）的III期研究。与既往EMBRACE-1研究中20-37%患者出现持续症状加重相比，本方案展现出独特优势。作者指出PRO数据支持该联合方案作为新标准治疗的合理性，但也建议延长随访以评估远期影响。

该研究由默沙东公司资助，多位作者披露了与制药企业的合作关系。论文成果已发表于《Gynecologic Oncology》，为临床决策提供了关键证据链。未来研究可进一步探索生物标志物预测PROs变化的可能性，优化个体化治疗策略。