非编码RNA与转录因子调控网络揭示结直肠癌关键分子机制及治疗新靶点

本研究针对结直肠癌(CRC)分子机制不明的难题，通过整合ncRNAs（非编码RNA）、TFs（转录因子）与突变基因构建多层级调控网络。研究人员利用Onco-DB和COSMIC数据库筛选出CDK1、MYC等5个核心hub基因，发现其通过基因扩增、迁移等机制驱动CRC进展；同时鉴定出SP1/E2F1等TFs和hsa-miR-16-5p等miRNAs构成的调控轴，并首次揭示7种circRNA与3种lncRNA通过竞争性吸附hsa-miR-16-5p调控BRCA1/CDK1表达的ceRNA网络。该研究为CRC精准诊疗提供了新型分子靶标和网络干预策略。

　　

结直肠癌作为全球第三大高发恶性肿瘤，每年导致超百万人死亡，其分子机制复杂性一直是临床治疗的瓶颈。尽管已知非编码RNA(ncRNA)在癌症中扮演关键角色，但如何系统解析ncRNA、转录因子(TF)与突变基因间的协同调控网络仍是未解难题。印度Jaypee Institute of Information Technology生物技术系的Pankaj Kumar Tripathi和Chakresh Kumar Jain团队在《Human Gene》发表的研究，通过多组学整合分析揭开了CRC分子调控的"黑匣子"。

研究团队采用TCGA数据库的CRC患者RNA-Seq数据，基于|Log₂FC|≥1和p值<0.05标准筛选差异表达基因(DEGs)，结合COSMIC进行突变谱分析。运用Cytoscape构建蛋白质互作(PPI)网络，通过MCOD插件识别功能模块，并采用拓扑分析锁定关键节点。此外，整合TransmiR等数据库预测TF-miRNA-mRNA调控关系，建立ceRNA网络模型。

关键研究发现

1. 核心驱动基因鉴定：从1178个DEGs中鉴定出CDK1、MYC、TOP2A等5个高频突变hub基因，这些基因通过扩增和异常激活促进CRC增殖迁移。
2. 多层调控网络解析：发现SP1/E2F1等TF可同时调控hsa-miR-16-5p等miRNA及其靶基因，形成转录-转录后级联调控。
3. ceRNA机制创新：首次报道7种circRNA（如hsa_circ_0000977）与3种lncRNA（如MALAT1）通过"分子海绵"效应竞争结合hsa-miR-16-5p，解除其对BRCA1/CDK1的抑制。

研究意义
该工作不仅系统描绘了CRC中ncRNA-TF-突变基因的交互图谱，更创新性地提出：

• hsa-miR-16-5p可能是连接表观遗传调控与基因组不稳定的关键节点
• circRNA/lncRNA-miRNA-mRNA轴为液体活检提供了新型生物标志物组合
• MYC与CDK1的双重调控提示联合靶向治疗的潜在价值

这项研究为理解CRC发病机制提供了新视角，其构建的调控网络模型将助力个体化治疗策略开发。未来需通过体内外实验验证这些分子靶点的临床转化价值，并探索网络药理学干预的可能性。