综述：自身免疫性疾病中PAMP和DAMP驱动NETosis的机制研究

这篇综述深入探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）在自身免疫性疾病中的双重作用：既通过病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活宿主防御，又因过度激活导致系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等疾病的进展。文章系统梳理了NETosis的分子机制（如NADPH氧化酶/ROS通路、PAD4依赖的染色质解凝）及其治疗靶点潜力，为自身免疫调控提供了新视角。

　　

Abstract

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成是中性粒细胞通过释放染色质结构和抗菌蛋白对抗病原体的先天免疫反应。NETosis在宿主防御中至关重要，但其失调与多种自身免疫性疾病发病机制相关。病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过模式识别受体（PRRs）激活细胞内信号级联，诱导NETosis。本综述探讨了PAMP/DAMP驱动NETosis的机制、其在自身免疫病理中的作用及潜在治疗价值。

Introduction

NETosis分为自杀性NETosis（依赖NADPH氧化酶/ROS和PAD4）和存活型NETosis（钙离子爆发介导）。PAMPs（如LPS、病毒RNA）通过TLRs/NLRs触发NETosis，而DAMPs（如HMGB1、mtDNA）通过TLR4/TLR9/cGAS等通路激活中性粒细胞。NETs在感染清除中起保护作用，但过度释放会通过暴露自身抗原加剧自身免疫疾病。

Mechanisms of NETosis

自杀性NETosis是经典的细胞死亡过程，需蛋白激酶C激活剂（如PMA）、微生物成分或炎症因子诱导。关键步骤包括核膜破裂、染色质解凝、颗粒内容物混合及质膜裂解。存活型NETosis则通过核膜囊泡化快速释放NETs，不依赖ROS。

Signaling Pathways

NADPH氧化酶复合体产生的ROS和PAD4介导的组瓜氨酸化是NETosis核心机制。TLR4/9、cGAS-STING等通路通过激活NF-κB或干扰素反应调节NET形成。线粒体DNA通过TLR9/cGAS双重通路触发NETosis，与自身免疫疾病密切相关。

PAMPs as NETosis Inducers

细菌成分（LPS、肽聚糖）通过TLR2/4/6诱导NETosis，而病毒dsRNA通过TLR7/8/RIG-I激活中性粒细胞。真菌β-葡聚糖经Dectin-1受体触发ROS依赖性NETosis。这些过程在分子模拟或持续感染中可能导致自身免疫反应。

DAMPs in Autoimmunity

自身免疫疾病中，氧化应激释放的HMGB1、组蛋白和oxLDL通过TLR4/6促进NETosis。中性粒细胞胞外陷阱中的自身抗原（如dsDNA、LL37）可激活浆细胞样树突状细胞，加剧SLE等疾病。

Therapeutic Implications

靶向NETosis的策略包括：DNase降解NETs、PAD4抑制剂（如GSK484）、ROS清除剂（N-乙酰半胱氨酸）及TLR拮抗剂。纳米颗粒递送系统可增强药物靶向性，减少全身副作用。

Future Directions

单细胞测序和活体成像技术将揭示NETosis异质性。动物模型（如PAD4敲除小鼠）和类器官平台有助于开发精准治疗方案。

Conclusion

NETosis是先天免疫的双刃剑，其调控需平衡抗感染与自身免疫风险。理解PAMP/DAMP网络与NETosis的时空动态，将为自身免疫疾病治疗开辟新途径。