Idelalisib通过抑制PI3Kδ信号通路调控CD4+T细胞代谢与功能延长小鼠同种异体移植物存活

为解决器官移植后免疫排斥（尤其是CD4+T细胞介导的急性排斥）这一临床难题，中国医学科学院团队聚焦PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib（ID）的免疫调节作用。研究发现ID通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路显著降低CD4+T细胞活化（CD25/CD44下调）、增殖及Th1分化，同时增强细胞存活，并在皮肤/心脏移植模型中延长移植物存活。该研究揭示了PI3Kδ信号与T细胞代谢（如糖酵解关键酶Gapdh/Pfkm下调）的关联，为移植免疫治疗提供了新靶点。

　　

器官移植是挽救终末期器官衰竭患者生命的重要手段，但免疫排斥反应仍是移植失败的主要原因。其中，CD4⁺T细胞作为免疫系统的"指挥官"，通过识别外来抗原并激活其他免疫细胞，在同种异体移植排斥中扮演核心角色。目前临床常用的免疫抑制剂如雷帕霉素（Rapa）虽能抑制mTOR通路，但存在促凋亡副作用。近年来，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路因其在T细胞活化、代谢重编程中的关键作用成为研究热点，但亚型PI3Kδ在移植免疫中的机制尚不明确。

中国医学科学院放射医学研究所团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次系统评估了FDA批准的抗癌药物Idelalisib（ID，PI3Kδ选择性抑制剂）在移植排斥中的作用。研究人员采用体外T细胞培养体系结合小鼠皮肤/心脏同种异体移植模型，通过流式细胞术、组织病理学和转录组测序等技术，发现ID能独特地平衡免疫抑制与细胞存活，其机制与调控T细胞代谢密切相关。

关键技术方法包括：从C57BL/6小鼠脾脏分离纯化CD4⁺T细胞进行体外刺激培养；建立Balb/c→C57BL/6完全错配皮肤/心脏移植模型；通过流式检测CD25/CD44/CD69等活化标志及细胞周期；采用RNA测序分析差异基因；通过葡萄糖摄取和乳酸生成实验验证代谢改变。

ID treatment reduces activation, proliferation and differentiation of CD4⁺ T cells in vitro
研究发现，ID处理24小时即可显著降低CD4⁺T细胞早期活化标志CD69和晚期标志CD25/CD44的表达，72小时后抑制作用更明显。与Rapa不同，ID在抑制增殖（CFSE稀释实验显示分裂指数下降）的同时，通过减少caspase-3活化提高细胞存活率。此外，ID特异性抑制Th1分化（IFN-γ分泌减少），但对Th17无显著影响。

ID延长移植物存活并调节免疫细胞浸润
在皮肤移植模型中，ID治疗组移植物存活时间较对照组延长40%，病理评分显示炎性浸润减轻。心脏移植实验进一步验证该效果，并发现ID能同步抑制CD4⁺T细胞和B细胞的增殖。

转录组揭示代谢重编程机制
RNA测序显示ID下调T细胞活化相关基因（Zap70、Stat4）及糖酵解关键酶（Gapdh、Pfkm）。功能实验证实ID处理组葡萄糖摄取量和乳酸产量降低，提示PI3Kδ通过调控糖酵解影响T细胞功能。

讨论与意义
该研究首次阐明：1）ID通过选择性抑制PI3Kδ而非全面阻断PI3K/AKT/mTOR通路，实现免疫抑制与细胞存活的平衡；2）PI3Kδ调控T细胞代谢重编程是其免疫调节的核心机制；3）临床已有药物ID在移植领域具有转化潜力。研究为开发靶向PI3Kδ的移植免疫治疗方案提供了理论依据，同时揭示了免疫代谢调控的新视角。值得注意的是，ID对Th1/Th17的差异化调控可能减少传统免疫抑制剂导致的感染风险，这种"精准免疫调节"策略代表着移植免疫治疗的发展方向。