Fluzoparib通过破坏高尔基体抑制β-catenin的O-GlcNAc糖基化与核转位以遏制卵巢癌侵袭转移

卵巢癌转移机制不明且治疗受限，武汉大学研究人员聚焦首个国产PARP抑制剂Fluzoparib(FZ)，发现其通过靶向PARP1破坏高尔基体功能，抑制β-catenin的O-GlcNAcylation修饰并促进磷酸化竞争，阻断核转位从而显著抑制卵巢癌细胞侵袭转移，为拓展PARP抑制剂非经典机制提供新靶点。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统高发恶性肿瘤，约70%患者确诊时已发生腹膜转移，五年生存率不足50%。传统铂类化疗易产生耐药性，而PARP抑制剂虽通过"合成致死"机制靶向BRCA突变肿瘤，但适用人群有限。更棘手的是，卵巢癌侵袭转移的分子机制尚未完全阐明。近年来，蛋白质翻译后修饰O-GlcNAcylation（O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺修饰）被发现在肿瘤中异常活跃，其动态平衡由OGT（O-GlcNAc转移酶）和OGA（O-GlcNAc水解酶）调控，能与磷酸化竞争修饰位点。值得注意的是，高尔基体作为O-GlcNAcylation的关键场所，其结构与功能紊乱是否参与肿瘤转移仍属未知。

武汉大学人民医院团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示我国自主研发的PARP抑制剂Fluzoparib(FZ)通过靶向PARP1破坏高尔基体，抑制β-catenin的O-GlcNAcylation并促进其Ser^33/37/Thr41位点磷酸化，从而阻断核转位及下游转移相关基因表达。研究采用CCK-8检测细胞活力、Transwell实验评估侵袭能力、免疫荧光追踪β-catenin定位，并构建小鼠腹膜转移模型验证FZ的体内抗转移效果。

【Effect of FZ on proliferation, migration and invasion of ovarian cancer cells】
20μM FZ处理使A2780和SKOV3细胞活力下降50%，克隆形成减少70%。划痕实验显示迁移抑制率达65%，Transwell显示侵袭细胞数减少80%。

【FZ disrupts Golgi apparatus morphology】
电镜观察发现FZ导致高尔基体扁平化、囊泡堆积，GM130蛋白分布紊乱，伴随OGT从高尔基体向胞质弥散。

【FZ inhibits O-GlcNAcylation of β-catenin】
免疫共沉淀显示FZ组β-catenin的O-GlcNAcylation水平降低40%，而总β-catenin不变。质谱分析证实Ser¹¹²位点修饰减少。

【Phosphorylation-mediated nuclear exclusion】
Western blot显示FZ促进β-catenin的Ser^33/37/Thr41磷酸化，免疫荧光显示核内β-catenin减少60%，下游MMP-2/9表达下调。

【In vivo antitumor efficacy】
FZ治疗组小鼠腹水量减少75%，腹膜结节数下降80%，且主要器官未见毒性。

该研究突破性地揭示了PARP抑制剂的非核功能——通过PARP1-Golgi-OGT轴调控蛋白质糖基化。FZ破坏高尔基体结构，使OGT失去定位支架，导致β-catenin异常糖基化并触发磷酸化竞争，最终阻断Wnt/β-catenin信号通路。这不仅为卵巢癌转移提供新的分子标记（O-GlcNAcylated β-catenin），更拓展了PARP抑制剂"合成致死"之外的临床应用场景。研究由湖北省医学领军人才项目（[2019]47）和湖北省重点实验室开放课题（2024KFZ015）资助，Jiaxin Peng、Jingchun Liu等作者声明无利益冲突。