综述：TIM-3抑制在癌症、病毒感染和自身免疫性疾病中的治疗潜力

这篇综述系统阐述了TIM-3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白-3）作为免疫检查点受体的多重生物学功能，重点解析了其通过HMGB1、PtdSer、Galectin-9和CEACAM-1四种配体调控T细胞耗竭（如CD8+T细胞功能障碍）的分子机制，并探讨了抗TIM-3单抗（如cobolimab）与PD-1/PD-L1抑制剂联用在肿瘤免疫治疗中的协同效应，为癌症（NSCLC/HCC）、慢性病毒感染（HIV/HBV）和自身免疫病（EAE）提供了新的靶向策略。

　　

INTRODUCTION
TIM基因家族于2001年通过哮喘小鼠模型定位克隆发现，其中TIM-3（由HAVCR2编码）作为关键免疫调节分子，在人类5q33.2染色体和小鼠11B1.1染色体上与自身免疫、哮喘等疾病相关。其独特的基因组位置暗示了其在免疫失衡中的核心作用。

SIGNALING AND STRUCTURE OF TIM-3
TIM-3是一种I型表面糖蛋白，其结构特征包括：N端IgV结构域（含5个非经典半胱氨酸形成的二硫键）、黏蛋白域和跨膜区。IgV域通过反向β折叠形成特殊的"裂隙"结构，该结构是配体结合的关键位点。值得注意的是，TIM-3与TIM家族其他成员（如缺乏胞质尾的TIM-4）存在显著差异。

TIM-3 FUNCTION
Jurkat T细胞实验显示，TIM-3过表达可激活NFAT/AP-1信号通路并增强AKT-mTOR通路，提示其具有T细胞共刺激潜力。然而，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）患者中发现TIM-3功能缺失突变，揭示了其在免疫调控中的双重角色。

REGULATION OF TIM-3 SECRETION IN T CELLS
TIM-3主要在IFN-γ分泌型CD4⁺T、CD8⁺T和FoxP3⁺Treg细胞中表达。Th1细胞通过转录因子T-bet直接激活TIM-3启动子，而IL-27则通过NFIL3协同促进耗竭性T细胞中TIM-3的转录。这种精细的调控网络解释了TIM-3在免疫平衡中的枢纽地位。

T CELL EXHAUSTION AND TIM-3
在HIV感染者中，50%的CD8⁺T细胞高表达TIM-3（健康人群仅28%），且与病毒载量呈正相关。值得注意的是，TIM-3⁺CD8⁺T细胞仅部分与PD-1⁺亚群重叠，表明其独立于PD-1通路介导T细胞耗竭。

LIGANDS OF TIM-3
TIM-3通过四种配体发挥调控作用：

1. HMGB1：在肿瘤微环境中促进DC成熟
2. PtdSer：介导凋亡细胞清除
3. Galectin-9：诱导Th1细胞凋亡
4. CEACAM-1：形成同源二聚体抑制TCR信号

TIM-3 ROLE IN TUMOR
在HBV相关肝癌（HCC）中，Gal-9/TIM-3轴不仅导致CD8⁺T细胞功能障碍，还驱动M2型巨噬细胞极化。临床前研究显示，阻断该轴可恢复T细胞功能并降低炎症水平。TIM-3与VISTA在DCs表面形成的免疫抑制复合物，为联合靶向治疗提供了新思路。

CONCLUSION AND SUMMARY
当前TIM-3单抗（如sabatolimab）在髓系肿瘤（AML/MDS）中展现出与去甲基化药物（HMA）的协同效应。尽管存在肝毒性等不良反应，但TIM-3抑制剂与PD-1阻断剂的组合疗法仍被视为突破肿瘤免疫治疗瓶颈的重要策略。未来研究需进一步明确TIM-3在非T细胞中的功能及其组织特异性调控机制。