钴催化电化学还原炔烃-醛不对称偶联：质子与电子协同调控的高选择性合成手性烯丙醇

针对传统金属催化不对称还原偶联反应需使用危险还原剂、原子经济性低等问题，武汉大学团队开发了钴催化电化学还原炔烃-醛偶联新策略。该研究利用质子/电子作为氢源/还原剂，通过(S,S)-QuinoxP*配体调控，实现了>19:1区域/立体选择性和98% ee对映选择性，为绿色合成手性烯丙醇提供了创新方法。

　　

在有机合成领域，手性烯丙醇是构建生物活性分子和天然产物的关键骨架，传统合成方法依赖化学计量的R₂Zn或RMgX试剂，不仅产生大量废弃物，还面临还原剂易燃易爆（如H₂）、毒性大（如Et₃B/Me₂Zn）等问题。尽管过渡金属催化不对称还原偶联取得进展，但反应效率、安全性和可持续性仍是重大挑战。电化学合成以电子为清洁还原剂，但π-组分电还原偶联的对映选择性控制长期未能突破，特别是如何抑制竞争性析氢反应（HER）和金属氢化物形成成为关键科学问题。

武汉大学研究人员在《Nature Communications》报道了突破性进展：通过钴催化电化学还原实现炔烃-醛的高效不对称偶联。该研究创新性地采用2,2,2-三氟乙醇（TFE）作为质子源，结合(S,S)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉（QuinoxP*）手性配体，成功解决了金属氢化物副反应和HER竞争难题。循环伏安（CV）和差分电化学质谱（DEMS）证实弱酸性TFE能有效抑制析氢，X射线晶体学揭示了关键钴中间体结构，最终实现>19:1区域/立体选择性和98% ee的对映体过量值。

研究采用三大关键技术：1）电化学原位生成低价钴催化物种（恒电流-1.5V vs Ag/AgCl）；2）DEMS实时监测析氢竞争反应；3）非线性效应实验验证单核钴活性中心。这些方法为机理研究提供了直接证据。

【结果与讨论】

初始机理研究：

CV显示乙酸（pK_a=4.74）会增强Co^II/Co^I氧化还原峰电流，而TFE（pK_a=12.5）影响微弱，DEMS证实TFE能将HER电流降低90%。这为质子源选择提供了理论依据——弱酸性环境既保证质子转移又抑制副反应。

条件优化：
采用CoBr₂/L1体系，镁阳极-石墨毡阴极的未分隔电解池，DMAc溶剂中取得最佳结果（77%收率，95% ee）。对比实验显示：铂电极因促进HER导致反应失败，而H₂O作为质子源时仍保持88% ee，证实了方案的普适性。

底物拓展：

芳基炔烃（含OMe、CF₃等取代基）、萘/咔唑炔烃及杂环炔烃均表现优异（93-98% ee）。非甲基炔（乙基、环丙基等）突破传统ZnMe₂体系的区域选择性限制，但二烷基炔效果较差。天然产物衍生物（菊酸、布洛芬等）后期修饰收率保持>60%，彰显合成价值。

机理验证：

氘代实验（D₂O）显示69%氘代率证实质子来源；自由基捕获剂不影响反应，排除自由基路径；预合成钴配合物I（X-ray证实结构）催化效果相当，说明其为真实活性物种。电流强度（1-10mA）不影响ee值，证实对映选择性源于分子催化而非背景过程。

【结论】
该研究开创性地实现了电化学驱动的不对称π-π偶联，提出"质子耦合电子转移-金属环中间体"新机制。通过精准调控质子源酸度和配体空间位阻，解决了电还原反应对映控制难题。方法学突破体现在：1）电子替代化学还原剂；2）弱酸抑制HER；3）单核钴中心控制立体化学。这项工作为绿色合成手性分子提供了范式转变，被《Nature Communications》审稿人评价为"电化学不对称催化领域的里程碑式进展"。