基于定制胺化策略实现扩展对醌甲基化物中α-和γ-氨基酸衍生物的可切换合成

本研究针对非天然α-和γ-氨基酸难以从简单原料直接合成且无法通过共同中间体可控制备的难题，开发了基于扩展对醌甲基化物(p-QM)的四组分反应体系。通过锌催化下的定制胺化策略，首次实现了从炔烃、苯醌、Wittig试剂和胺类等大宗化学品出发，选择性合成α-或γ-氨基酸衍生物（>120例，收率最高81%）。该工作为氨基酸药物的高效构建提供了新范式。

　　

氨基酸是生命体系的基本构建单元，但自然界仅选择20种标准氨基酸作为蛋白质合成原料。化学家们一直渴望获得结构多样的非天然氨基酸——这些分子在药物开发中展现出独特价值，如α-氨基酸是抗生素的重要前体，γ-氨基酸则广泛存在于神经递质调节剂中。然而现有合成方法存在明显局限：或需从天然氨基酸半合成（步骤冗长），或依赖预功能化底物（原子经济性差），更无法通过同一中间体选择性制备α-和γ-氨基酸。这就像拥有两把钥匙却找不到匹配的锁芯，严重制约了氨基酸药物的高效开发。

针对这一挑战，重庆大学的研究团队在《Nature Communications》报道了突破性解决方案。他们设计了一种基于扩展烯基对醌甲基化物(alkenyl-p-QM)的"四组分反应工具箱"，通过光催化[2+2]环加成/Wittig反应/锌催化胺化的级联过程，首次实现从简单原料出发的可切换合成。该工作最引人注目的是提出"定制胺化"概念——通过调节胺类试剂的局部软度(softness)，可精确控制亲核进攻发生在p-QM中间体的α-或γ-位点，犹如分子级别的精准导航系统。

研究采用的关键技术包括：1）可见光驱动的Paternò-Büchi[2+2]环加成构建螺环氧杂环丁烯中间体；2）锌催化下的区域选择性胺化反应；3）结合局部电子附着能(LEAE)计算和密度泛函理论(DFT)阐明反应机理；4）X射线晶体学确证产物绝对构型。

反应设计与开发

通过系统筛选发现：对甲苯胺(4a)作为胺源时专一性生成α-氨基酸(5a,81%收率，E/Z>20:1)，而换用羟胺(4b)则逆转选择性得到γ-产物(6a,γ/α=9:1)。这种"开关效应"源于胺试剂与p-QM中间体9a的软硬度匹配——DFT计算显示，较"软"的对甲苯胺更易进攻较"软"的α位(ΔΔG^?=-3.8 kcal/mol)，而"较硬"的羟胺偏好γ位(ΔΔG^?=+1.4 kcal/mol)。分离获得的p-QM中间体9a经核磁共振和高分辨质谱确证结构，其与Zn(OTf)₂形成的复合物表面静电势分析显示α/γ位具有显著亲电性差异。

α-氨基酸合成范围

考察了>50种胺类底物：含氟芳胺(如5d,5h,5q)表现优异，双取代芳胺(5t,5u)收率>60%，脂肪胺(5v-5y)和吗啉(5w)也能顺利转化。苯醌和Wittig试剂的多样性实验表明，(三苯基磷亚基)乙腈可通过消除/水解途径生成醛类产物。炔烃底物拓展证实：二乙炔苯(5am)可选择性单官能化，噻吩炔(5ba)保持12:1的Z/E选择性，但大位阻1-苯基-1-丙炔无法反应(5bc')。

γ-氨基酸合成范围

羟胺衍生物普遍获得>70%收率和10:1 γ/α选择性(6a-6i)，O-(叔丁基二苯基硅基)羟胺(6j)的硅醚基团保持完整。苯醌的甲基/卤素取代(6aa-6ac)和支链Wittig试剂(6ag-6ao)均表现良好。值得注意的是，N-苯甲氧基苯胺专一性生成α-产物(62%收率)，而反应体系始终未观测到α,β-不饱和酯的1,4-加成副产物。

其他亲核试剂评价

硫酚类(11a-11k)普遍获得>10:1 E/Z选择性，吡咯/吲哚(11l-11r)和富电子芳烃(11s-11u)也能高效转化。对甲氧基苯酚与苯乙醇分别导向γ-和α-位点(11v,11w)，再次验证"定制试剂"策略的普适性。

合成应用

实现了帕罗西汀(12a)、地氯雷他定(12b)等6种未修饰药物的直接后期修饰，其中胃黏膜保护剂曲昔派特(12d)选择性在环己胺位点反应。5mmol规模放大实验保持优异选择性(α-5c:72%, γ-6a:62%)。产物可转化为游离氨基酸(15,16)并用于构建杂化三肽21，为肽类药物开发提供新途径。

该研究开创性地解决了非天然氨基酸合成中的三个核心难题：原料简单化（大宗化学品）、路径统一化（共同中间体）和产物可切换化（α/γ选择性）。提出的"局部软度匹配"机制为其他选择性转化提供了理论框架，而四组分反应的模块化特性使其成为构建氨基酸库的理想平台。这项工作不仅填补了直接合成α/γ-氨基酸的方法学空白，更为重要的