聚焦缺血性血管性痴呆的细胞间互作组解析：Serpine2-Lrp1与CD39-A3AR信号轴作为潜在治疗靶点的发现

针对血管性痴呆(VaD)缺乏直接治疗手段的难题，研究人员通过构建小鼠模型结合转录组分析，揭示了保守的细胞间互作网络，发现Serpine2-Lrp1信号抑制少突胶质前体细胞(OPC)分化，而CD39-A3AR轴调控小胶质细胞活化。研究鉴定出两个关键治疗靶点，为VaD治疗提供了新策略，相关成果发表于《Cell》。

　　

血管性痴呆(VaD)作为第二大常见痴呆类型，其特征性白质缺血病变导致认知功能进行性衰退，但目前缺乏针对性治疗手段。现有动物模型难以模拟人类VaD的复杂病理特征，且对神经血管单元(NVU)中细胞间通讯机制的认知存在重大空白。这些瓶颈问题严重阻碍了VaD治疗靶点的发现和转化研究。

针对这一挑战，加州大学洛杉矶分校的研究团队在《Cell》发表重要成果。研究人员首先建立了能精准模拟人类VaD病理特征的创新小鼠模型，通过白质多点局灶性缺血诱导，重现了进行性神经元损伤、神经环路破坏及认知运动障碍等核心表型。研究整合了细胞特异性核糖体亲和纯化(TRAP)测序、流式分选(FACS)和定制化配体-受体(L-R)数据库(包含4,053对人类和2,032对小鼠互作对)等关键技术，结合人类VaD患者单核RNA测序(snRNA-seq)数据，系统解析了VaD的细胞间互作组特征。

研究结果部分：
"A mouse model that recapitulates multiple features of human VaD"：通过L-NIO诱导建立的小鼠模型成功模拟人类VaD的MRI白质高信号、血脑屏障(BBB)破坏等病理特征，并表现出长期认知障碍和运动缺陷。

"VaD mouse model shows sustained behavior deficits and the nature of progression"：模型动物在新型物体识别(NOR)和网格行走测试中表现出持续2个月的功能障碍，伴随皮层转录因子Satb2的进行性减少，模拟了人类VaD的进展性特征。

"Cell-type-specific RNA-seq reveals VaD-related gene changes and distinct WM transcriptome"：白质细胞的转录组特征显著区别于皮层，鉴定出Tmem212等白质特异性标志物，并发现VaD驱动细胞呈现衰老相关基因表达谱。

"Mapping the intercellular interactome in VaD"：构建目前最全面的L-R互作数据库，通过Circos图可视化展示小胶质细胞等NVU细胞间的异常通讯网络。

"Serpine2-Lrp1 intercellular pathway inhibits OPC maturation in VaD tissue repair"：发现Serpine2通过Lrp1受体抑制OPC向髓鞘少突胶质细胞分化，基因敲除可促进髓鞘再生和认知功能恢复。

"CD39-A3AR intercellular pathway is a potential target for tissue and behavior repair in VaD"：证实CD39-A3AR信号下调导致修复障碍，A3AR特异性激动剂piclidenoson（已进入银屑病III期临床试验）可显著缩小病灶并改善功能。

这项研究的意义在于：首次建立了能模拟人类VaD关键特征的可转化动物模型；创建了白质特异性转录组数据库WhiteMatterWiki.org；构建了目前规模最大的L-R互作资源库；发现Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR两个具有直接转化潜力的治疗靶点。特别值得注意的是，piclidenoson的延迟给药仍能促进修复的效果，为VaD临床干预提供了重要时间窗启示。研究为理解VaD病理机制和开发靶向治疗奠定了坚实基础，其中A3AR激动剂的快速转化潜力尤为引人注目。