基于碱基编辑与深度学习的ATM基因全编码SNVs功能解析及癌症风险预测

来自顶尖团队的研究人员通过碱基编辑技术(Prime editing)结合深度学习模型(DeepATM)，系统性评估了ATM基因全部27,513个编码区单核苷酸变异(SNVs)的功能影响。该研究不仅鉴定了激酶结构域中关键的错义突变敏感位点，更发现382个与英国生物银行(UK Biobank)癌症队列显著相关的高风险变异，为癌症风险预测和患者分层提供了全新分子标志物。这项开创性工作为精准医疗建立了VUSs(意义未明变异)解析的新范式。

　　

这项突破性研究对DNA损伤应答核心基因——共济失调毛细血管扩张突变基因(Ataxia telangiectasia mutated, ATM)展开了前所未有的全尺度解析。通过创新的碱基编辑技术(Prime editing)，研究团队在奥拉帕尼(olaparib)处理条件下，系统性测试了23,092个单核苷酸变异(SNVs)对细胞适应度的影响，精准定位了激酶结构域中不容忍错义突变的关键氨基酸残基。

结合英国生物银行(UK Biobank)的癌症遗传学数据，研究鉴定出382个显著增加癌症风险的高风险SNVs。更令人振奋的是，团队开发的深度学习模型DeepATM展现出惊人的预测能力，成功推断剩余4,421个未实验验证变异的功能影响，准确度打破历史记录。

这些发现不仅揭示了ATM基因神秘的基因型-表型关系，更开创性地将VUSs(意义未明变异)解析应用于癌症预后预测。该研究建立的"实验筛选+AI预测"双引擎策略，为其他疾病相关基因的变异解读提供了黄金标准，标志着精准医疗进入新纪元。