靶向CDH17的ADC 7MW4911：克服胃肠道癌症多药耐药的新型拓扑异构酶抑制剂偶联药物

本研究针对胃肠道(GI)癌症多药耐药(MDR)这一临床难题，开发了靶向钙黏蛋白17(CDH17)的抗体药物偶联物(ADC)7MW4911。该药物通过创新性IDconnect技术偶联拓扑异构酶I抑制剂MF-6，在多种GI癌症模型(包括PDX模型)中展现出71%-99%的肿瘤抑制率，显著优于MMAE和DXd偶联的ADC，并在食蟹猴毒性研究中表现出良好的安全性特征(HNSTD>20 mg/kg)，为克服MDR提供了新的治疗策略。

　　

胃肠道(GI)癌症是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中结直肠癌(CRC)发病率高居第三位，胰腺癌死亡率更是位居首位。这些癌症治疗面临两大核心挑战：一是诊断时多已进展至晚期，二是近半数早期患者会出现复发。更棘手的是，化疗和靶向治疗常因ATP结合盒转运体(ABC)介导的多药耐药(MDR)而失效。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来希望，但适用人群有限，亟需开发新型靶向治疗策略。

在这一背景下，上海迈威生物的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表重要研究成果。研究人员通过多组学分析发现钙黏蛋白17(CDH17)在GI癌症中特异性高表达，尤其在结直肠癌中阳性率近100%，而在正常组织中仅局限于肠道上皮基底膜，是理想的ADC靶点。基于此，团队开发了靶向CDH17的ADC药物7MW4911，该药物采用专利IDconnect技术将人源化抗体Mab0727与新型拓扑异构酶I抑制剂MF-6通过可切割linker偶联，形成均一的DAR4产物。

研究采用的主要技术包括：1)基于TCGA和GTEx数据库的多组学靶点筛选；2)流式细胞术和免疫组化评估CDH17表达谱；3)BLI技术测定抗体亲和力；4)患者来源异种移植(PDX)模型验证药效；5)LC-MS/MS定量分析药物代谢。

CDH17作为GI癌症的潜在治疗靶点
通过整合转录组和蛋白组数据，研究人员建立了五步筛选策略：首先识别肿瘤vs正常组织的差异表达基因，再排除正常器官高表达基因，进一步去除免疫细胞标志物，最终锁定CDH17等五个候选靶点。免疫组化显示CDH17在CRC中100%表达(H-score 50-300)，在胃癌(77%)、胰腺癌(55%)等GI癌症中也普遍存在。值得注意的是，CDH17在CRC共识分子分型(CMS)中呈现亚型差异，CMS2(经典Wnt通路激活型)表达最高，这为精准治疗提供了分子分型依据。

7MW4911的研发与特性表征
研究团队开发的7MW4911具有三大创新点：1)采用靶向CDH17 EC1-2结构域的高内吞抗体Mab0727；2)搭载非P-gp底物的拓扑异构酶I抑制剂MF-6；3)通过IDconnect技术实现定点偶联。物化分析显示其DAR4产物均一性>90%，在食蟹猴血浆中240小时保持90%完整性。体外实验证实7MW4911能特异性结合CDH17阳性细胞并高效内化，对SNU-C1等细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)达nM级。

显著的抗肿瘤效果
在12种CDX模型中，7MW4911表现出剂量依赖性抑瘤效果：在CDH17高表达的LS513模型(H-score 240)中，10 mg/kg剂量实现82%肿瘤生长抑制(TGI)；对中度表达的NCI-H508模型(H-score 175)也有87% TGI。更令人振奋的是，在15例PDX模型中(涵盖CMS1-4所有亚型)，7MW4911均显示显著疗效，其中PDX-CRC-004模型达到93% TGI并有完全缓解案例。

突破MDR的治疗优势
研究团队在ABC转运体高表达的耐药模型中进行了头对头比较：在LS513模型中，7MW4911的TGI(82%)显著优于Mab0727(MMAE)(52%)；在胰腺癌AsPC-1模型中，7MW4911(81% TGI)完胜07-0663-h7(MMAE)(20% TGI)。机制研究表明，MF-6能规避P-gp/MRP1介导的外排作用，而对比实验显示其细胞毒性强于SN-38和DXd。在已建立MMAE耐药的NCI-H716模型中，7MW4911成功逆转耐药，实现63% TGI。

良好的安全性特征
食蟹猴重复给药实验显示，20 mg/kg剂量组(最高测试剂量)仅观察到轻度皮肤色素沉着和网织红细胞暂时性减少，未出现显著血液学或生化指标异常，确定HNSTD>20 mg/kg。药代动力学分析显示其半衰期约110-124小时，肿瘤组织蓄积显著高于正常器官。

这项研究的重要意义在于：1)通过多组学验证了CDH17作为GI癌症治疗靶点的可行性；2)开发的7MW4911能克服ABC转运体介导的MDR；3)首次证明拓扑异构酶I抑制剂MF-6在ADC领域的优势；4)为CMS2亚型CRC提供了精准治疗选择。值得注意的是，CDH17在正常肠道上皮的基底膜定位可能降低on-target毒性风险，但长期安全性仍需临床验证。未来研究可探索与EGFR抑制剂或免疫治疗的联合方案，进一步拓展临床应用前景。