综述：揭示胰腺癌与高血糖之间的甜蜜关联

本综述深入探讨胰腺导管腺癌（PaC）与糖尿病（DM）的双向关联机制，聚焦PaC诱导高血糖的病理生理学核心：胰岛素抵抗（IR）、β细胞功能障碍、慢性炎症、肠道菌群紊乱及昼夜节律失调。重点解析肿瘤源性外泌体通过肾上腺髓质素（ADM）和miRNAs破坏胰岛功能，以及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）通路在抗肿瘤与代谢调控中的双重作用，为PaC早期诊断和代谢干预提供新视角。

　　

Highlights

胰腺癌相关糖尿病（PCDM）的典型特征是在PaC确诊1-2年内突发糖尿病。肿瘤细胞分泌的外泌体通过递送肾上腺髓质素（ADM）、miRNAs和炎症因子，导致β细胞氧化应激和胰岛素分泌抑制。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其受体GLP-1R在正常胰腺功能和PaC中均发挥调控作用，GLP-1受体激动剂可能具有抗肿瘤潜力。此外，胰腺癌细胞昼夜节律紊乱与肿瘤进展、生存率下降及胰岛功能障碍显著相关。肠道菌群则通过调节炎症、代谢和免疫反应参与PCDM和PaC的发生发展。

病理生理学机制

胰岛素抵抗的成因涉及PaC破坏胰岛素信号通路（如IRS-1/PI3K/Akt）和释放促炎因子（TNF-α、IL-6）。β细胞功能障碍则源于肿瘤微环境中活性氧（ROS）累积和ADM介导的胰岛素分泌抑制。值得注意的是，PaC细胞通过外泌体miR-21和miR-155等直接靶向胰岛细胞，加速β细胞凋亡。

肠道菌群-代谢轴的最新研究发现，普雷沃菌属（Prevotella）丰度增加与PaC患者糖耐量异常正相关，其机制可能与菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）调控GLP-1分泌有关。而昼夜节律基因（如CLOCK、BMAL1）在PaC组织中的异常表达，不仅促进肿瘤增殖，还通过扰乱胰岛细胞生物钟抑制胰岛素脉冲式分泌。

治疗策略展望

针对GLP-1R的双重调控成为研究热点：一方面GLP-1类似物可改善PCDM患者的血糖控制，另一方面其抑制PaC细胞增殖的作用在动物模型中已验证。粪菌移植（FMT）和时序化疗（chronochemotherapy）等基于菌群和生物钟的新疗法，为突破传统治疗瓶颈提供了可能。