利用病例描述信息降低暴露人群归因分数对偏倚敏感性的统计方法研究

本研究针对暴露人群归因分数(AFe)估计易受未测量混杂因素影响的问题，创新性地提出通过整合癌症亚型等病例描述信息来增强统计推断的稳健性。研究人员开发了结合Bonferroni、Fisher和Stouffer方法的混合p值检验框架，并引入敏感性参数Θ量化选择偏倚，在WHI队列乳腺癌数据中验证发现激素敏感型亚组的效应量更显著（OR=2.00 vs 0.71），使结论对混杂偏倚的耐受阈值从Γ=1.22提升至1.40。该研究为观察性研究中的因果推断提供了新的敏感性分析工具。

　　

在公共卫生研究中，确定风险因素对疾病的归因分数至关重要，但传统方法面临未测量混杂因素的严峻挑战。以酒精摄入与乳腺癌关联为例，既往研究多将乳腺癌视为单一终点，忽略了激素受体状态等亚型差异。这种粗放的定义可能掩盖真实的生物学效应——酒精通过提升雌激素水平促进激素受体阳性(HR+)肿瘤生长的机制，理论上对激素敏感型乳腺癌的影响应更显著。

哈佛大学与宾夕法尼亚大学的研究团队在《Journal of the Royal Statistical Society Series A: Statistics in Society》发表研究，提出通过整合病例亚型信息来优化归因分数(AFe)的统计推断。基于妇女健康倡议观察性研究(WHI-OS)的4,046例配对数据，发现传统方法仅能耐受Γ=1.22的混杂偏倚，而结合激素状态分层后，Bonferroni法将耐受度提升至Γ=1.40，显著增强了因果推断的稳健性。

研究方法上，团队构建了双重敏感性分析框架：1)采用Rosenbaum界限处理未测量混杂(Γ)；2)引入Θ参数控制暴露对病例亚型的潜在影响。通过模拟比较五种p值组合方法，证实当亚组效应差异显著时(如HR+亚组OR=2.00 vs HR-亚组OR=0.71)，Bonferroni法具有最优的设计敏感性。技术路线包含：匹配队列构建（1:1匹配11项协变量）、归因效应计算（基于δ_ij=r_Tij-r_Cij）、以及基于方程(4)-(5)的混合p值检验。

【主要结果】

1. 亚组效应异质性验证：激素敏感型乳腺癌与酒精摄入的关联强度(OR=2.00,95%CI[1.39,2.88])显著高于非敏感型(OR=0.71,[0.37,1.38])，证实生物学合理性。
2. 偏倚耐受度提升：传统方法AFe≥16.5%的结论仅耐受Γ=1.22，而整合亚型信息后，Bonferroni法在Γ=1.40、Θ=1.1时仍保持AFe≥9.7%的显著推断。
3. 方法学比较：当亚组效应差异达0.4时，Bonferroni法的检验效能较合并分析提高37%（见表3模拟结果）。

结论部分强调，该方法突破性地解决了两个关键问题：一是通过病例精细化分层提升效应量检测效能，二是通过Θ参数量化"暴露改变疾病表型"的选择偏倚。在WHI数据中，即使考虑10%的亚型转换风险(Θ=1.1)，仍能保持Γ=1.28的稳健推断。这项研究为复杂疾病病因学分析提供了可解释的统计框架，特别适用于存在明确病理亚型的癌症、自身免疫病等研究领域。未来可扩展至匹配队列设计和协变量调整等更广泛的应用场景。