白鼻综合征诱导的细胞因子风暴与败血症：小棕蝠转录组学揭示的免疫失调机制

本研究针对北美冬眠蝙蝠致命性疾病白鼻综合征(WNS)的病理机制展开深入探索。研究人员通过比较暴露于Pseudogymnoascus destructans真菌前后的蝙蝠翼组织转录组差异，首次揭示S100损伤相关分子模式(DAMPs)介导的细胞死亡-细胞因子释放反馈循环是导致免疫失调的关键通路，提出WNS晚期可能发展为败血症的创新假说，为开发靶向免疫调节疗法提供了理论依据。

　　

北美冬眠蝙蝠正面临一场持续近二十年的生存危机——白鼻综合征(WNS)已导致数百万蝙蝠死亡。这种由Pseudogymnoascus destructans真菌引发的疾病，通过在蝙蝠表皮组织生长并破坏其冬眠生理机制，造成能量储备过早耗尽而致命。尽管前期研究已发现该病与免疫重建炎症综合征(IRIS)的相似性，但关于其导致蝙蝠生理紊乱的具体分子机制仍存在重大知识空白。

为深入解析WNS的病理生理学机制，美国罗格斯大学等机构的研究团队在《Conservation Physiology》发表了突破性研究成果。研究团队采集了41只未暴露蝙蝠和58只暴露后2-5年的小棕蝠(Myotis lucifugus)翼组织样本，通过poly-A富集的tag-Seq测序技术进行转录组比较分析。研究创新性地将WNS病理与其他疾病系统相联系，首次提出细胞因子风暴和败血症可能是导致蝙蝠死亡的关键机制。

关键技术方法包括：1)从美国东北部和东南部冬眠地点采集99份蝙蝠翼组织样本建立队列；2)使用Quant-seq 3'mRNA-seq技术构建转录组文库；3)采用STAR比对工具和DESeq2进行差异表达分析；4)通过主成分回归(PCA)和基因本体(GO)富集分析识别关键通路。

转录组差异分析
研究发现375个基因在暴露群体中表达发生显著变化(4倍差异，FDR<0.001)，其中235个上调基因富集于细胞死亡、细胞迁移和细胞因子刺激响应等通路。特别值得注意的是三个S100家族DAMPs(S100A7/S100A8/S100A12)的显著上调，这些分子在免疫细胞死亡后释放，可激活Toll样受体并刺激细胞因子分泌。

主成分分析
前两个主成分解释了80.5%的变异，其中PC1(69.2%)与S100A8(r=0.70)和S100A12(r=0.66)高度相关，PC2则与S100A7(r=0.80)密切关联。这一发现印证了皮肤损伤修复(S100A7)与系统性炎症(S100A8/A12)的双重响应机制。

病理机制假说
研究提出创新性病理模型：P. destructans感染导致免疫细胞(特别是中性粒细胞)死亡→释放S100A8/A12等DAMPs→激活Toll样受体4(TLR4)→刺激IL-6/TNF-α等促炎细胞因子分泌→招募更多免疫细胞形成正反馈循环。这种持续的免疫活化状态符合细胞因子风暴特征，长期可能发展为败血症，导致多器官功能障碍。

讨论与意义
该研究首次将WNS病理与败血症相联系：1)发现S100A8/A12表达水平与人类败血症患者相似；2)揭示淋巴细胞凋亡增加等败血症标志性特征；3)解释脱水/电解质失衡等临床症状可能是器官衰竭的表现。这些发现为开发靶向治疗(如S100A8中和剂paquinimod)提供了分子靶点。

研究同时发现幸存种群存在显著个体差异，部分蝙蝠S100基因表达接近未暴露水平，提示自然选择可能正在塑造种群抗性。这一发现为理解蝙蝠应对新兴病原的进化响应提供了新视角，也为濒危物种保护策略制定提供了科学依据。