Nature：PPP2R1A突变后，癌症患者的生存期显著延长

　　

免疫检查点抑制剂已彻底改变了多种实体瘤的治疗模式，但令人失望的是，其在晚期及复发性卵巢癌中的疗效极为有限。

卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种罕见的病理亚型，在预后方面比高级别浆液性卵巢癌更差。一项临床试验显示，部分复发性OCCC患者可能受益于免疫检查点阻断，但背后的具体机制还不清楚。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现，携带PPP2R1A突变的癌症患者的总生存期和无进展生存期显著延长。PPP2R1A基因编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）复合物中最常见的支架成分。

这项研究结果于7月2日发表在《Nature》杂志上，表明PPP2R1A突变可能是一种有价值的生物标志物。

它有望指导这种棘手的卵巢癌亚型的治疗，并提供新的治疗靶点，进一步改善多种癌症类型的预后。

研究人员发现，PPP2R1A突变型的卵巢透明细胞癌患者在接受免疫治疗后，中位总生存期（OS）超过五年（66.9个月），而未携带这种突变的患者仅为9.2个月。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Amir Jazaeri博士表示：“开发针对卵巢癌（包括卵巢透明细胞癌等罕见亚型）的有效免疫疗法仍然是一项尚未满足的临床需求。我们的研究首次证明了PPP2R1A突变的临床重要性，并为开发惠及更多患者的新治疗策略打开了大门。” 

通过对肿瘤活检样本的分析，研究人员发现PPP2R1A突变型肿瘤在基线时IFNγ信号传导增强并存在三级淋巴结构，而在免疫检查点阻断治疗后肿瘤邻域中出现CD45RO+CD8+ T细胞的扩增。

在一项II期临床试验中，研究人员对34例治疗耐药的OCCC患者进行了研究，这些患者接受了免疫检查点抑制剂（durvalumab和tremelimumab）的联合治疗。

基于卵巢癌的研究结果，他们还对另外两个独立队列进行了分析，一个由子宫内膜癌患者组成，另一个则包括9,000多例接受免疫治疗的各种癌症患者。分析证实，携带PPP2R1A突变的肿瘤患者在接受免疫治疗后总生存期有所改善。

与此同时，实验室研究表明，在体外和体内靶向PPP2R1A均与免疫治疗应答改善相关，提示两者之间存在因果关系。这表明，以PPP2R1A及其相关的PP2A分子通路为靶点的治疗手段可与免疫治疗联合使用，以进一步提高疗效。

总的来说，这项研究支持PP2A缺失/抑制与抗肿瘤免疫力增强之间存在功能性关联，并提示通过药物抑制PP2A也许能成为一种有效的激活抗肿瘤免疫力的策略。不过，研究人员认为还需要开展更深入的机制研究，并在更大的队列中进行验证性研究。

“我们不仅发现了卵巢癌的新型标志物，还证实了其对其他癌症类型的生存益处，” Jazaeri说。“由于PPP2R1A突变相对少见，我们认为通过靶向PP2A通路或许可以获得同样的益处。我们目前正在MD安德森癌症中心开展临床试验，以评估这一点。”