慢性肾脏病患者尿液中二肽基肽酶4活性与临床结局的关联性研究：揭示新型生物标志物的预后价值

本研究针对慢性肾脏病(CKD)进展的预测难题，通过测量426例巴西PROGREDIR队列患者尿液中二肽基肽酶4(uDPP4)活性，首次发现uDPP4活性与蛋白尿、左心室质量及全因死亡率显著相关（HR 2.48，95%CI 1.67-3.67），而血清DPP4(sDPP4)无此关联。该成果为CKD风险分层提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

慢性肾脏病(CKD)如同一个沉默的杀手，全球约10%的成年人受其困扰，但预测哪些患者会快速进展至肾衰竭仍是临床难题。传统指标如血清肌酐和蛋白尿虽有一定价值，却难以捕捉疾病进展的复杂机制。近年来，一种名为二肽基肽酶4(DPP4)的蛋白酶引起了科学家注意——它不仅能降解胰岛素调节肽，还与炎症、纤维化等CKD核心病理过程密切相关。更引人深思的是，动物实验发现肾脏损伤时，尿液中的DPP4(uDPP4)活性会异常升高，而血液中的DPP4(sDPP4)却无变化。这提示uDPP4可能是反映肾脏局部损伤的"分子哨兵"，但人类CKD中其临床意义始终成谜。

为破解这一科学问题，来自北京大学第一医院等机构的研究团队Acaris Benetti、Adriana C.C.Girardi等，对巴西PROGREDIR队列中426例CKD患者展开长达7年的追踪。他们发现uDPP4活性中位数达7 nmol/min/g（范围0-308），且与多个危险因素显著相关：每升高1个对数单位，死亡风险增加18%（HR 1.18，95%CI 1.11-1.25）。令人惊讶的是，uDPP4活性最高三分位组患者死亡风险是最低组的2.48倍，这种关联独立于年龄、糖尿病、肾功能等传统危险因素。相反，sDPP4活性与临床结局无显著相关性。该突破性成果发表于《Scientific Reports》，为CKD精准管理提供了新思路。

研究团队运用三大关键技术：1）改良比色法测定DPP4活性，使用Gly-Pro-pNA底物并设置西格列汀抑制对照；2）多变量线性回归和竞争风险模型（Fine-Gray模型）分析纵向数据；3）超声心动图量化左心室质量指数。所有标本均来自PROGREDIR队列——这是巴西首个以CKD门诊患者为基础的前瞻性研究，纳入标准为男性肌酐≥1.6 mg/dL或女性≥1.4 mg/dL持续90天以上。

描述性数据与横断面分析
基线数据显示uDPP4活性呈右偏分布（中位数7 nmol/min/g），与血清指标形成鲜明对比。随着uDPP4活性三分位升高，患者呈现"三高一低"特征：收缩压（132 vs 145 mmHg）、左心室质量（116 vs 134 g/m²）、尿白蛋白/肌酐比（27 vs 272 mg/g）逐步攀升，而肾小球滤过率(eGFR)显著下降（42 vs 38 mL/min/1.73 m²）。多因素分析证实uDPP4与糖尿病、BMI、肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂使用独立相关（均p<0.05）。

uDPP4和sDPP4与死亡率及肾替代治疗事件
生存曲线揭示惊人差异：uDPP4最高组84个月累积死亡率达60%，是最低组的2.1倍（log-rank p<0.001）。即便调整12项混杂因素后，这种关联依然稳健（aHR 2.19，95%CI 1.40-3.41）。但uDPP4与肾替代治疗(KRT)的关联在考虑竞争死亡风险后消失，可能因死亡事件过多（181例死亡vs 59例KRT）导致统计效能不足。

讨论与启示
该研究首次揭示uDPP4活性是人类CKD死亡的独立预测因子，其机制可能涉及：1）近端肾小管DPP4脱落增加，实验显示血管紧张素II能通过MAPK-ERK1/2通路激活DPP4；2）RAS系统正反馈循环，使用RAS抑制剂者uDPP4活性降低35%；3）糖尿病特异性机制，糖尿病患者uDPP4活性较非糖尿病人群高62%。这些发现为DPP4抑制剂的肾脏保护作用提供临床佐证——既往试验显示利格列汀能使糖尿病肾病进展风险降低28%。

研究的局限性包括单次测量uDPP4、尿液肌酐校正的潜在偏差等。但无可否认，这项开创性工作确立了uDPP4作为CKD预后新型生物标志物的地位，其价值在于：①识别传统指标无法捕捉的高危患者；②提示DPP4抑制剂可能对高uDPP4活性患者特别有效；③为"心肾综合征"机制研究开辟新视角。未来研究可探索动态监测uDPP4指导个体化治疗的可行性，或将改写CKD管理范式。