XBP1通过cGAS-STING信号通路促进子宫内膜纤维化的机制研究及其在宫腔粘连治疗中的潜在价值

本研究针对宫腔粘连(IUA)导致的子宫内膜纤维化难题，揭示了XBP1通过调控线粒体DNA(mtDNA)释放激活cGAS-STING通路诱导上皮-间质转化(EMT)的新机制。重庆医科大学附属第一医院团队通过临床样本分析和小鼠模型实验，证实抑制XBP1可显著减轻纤维化程度，为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

研究背景与意义
宫腔粘连(IUA)被称为"子宫内膜的沉默杀手"，是导致女性继发性不孕的首要原因。这种疾病最典型的特征就是子宫内膜纤维化——原本柔软如海绵的子宫内膜逐渐变得像皮革般坚硬，最终导致月经量减少、反复流产甚至永久性不孕。尽管已知创伤或感染引发的上皮-间质转化(EMT)是纤维化的关键环节，但背后的分子机制始终笼罩在迷雾中。

近年来，科学家们发现一个名为XBP1的转录因子在肝纤维化中扮演重要角色，但这个"分子开关"在子宫内膜中会起什么作用？更引人深思的是，最新研究发现免疫系统的重要通路cGAS-STING在IUA患者子宫内膜中异常活跃，这条通路与线粒体DNA(mtDNA)的异常释放密切相关。这些线索像拼图碎片一样，等待着研究者们揭示其内在联系。

研究方法概要
重庆医科大学附属第一医院联合多家医疗机构组成的研究团队，收集了22例IUA患者和正常对照的子宫内膜样本，并建立了刮宫联合脂多糖(LPS)诱导的小鼠IUA模型。研究采用免疫组织化学和Western blot检测关键蛋白表达，通过siRNA和慢病毒转染技术调控XBP1表达，利用共聚焦显微镜观察mtDNA释放，并采用特异性抑制剂VBIT-4和C-176进行功能验证。

主要研究结果

XBP1在IUA患者子宫内膜中表达升高
临床样本分析显示，IUA患者的子宫内膜组织中XBP1蛋白水平显著高于正常对照组。体外实验中，用TGF-β1处理子宫内膜上皮细胞(HEECs)成功诱导EMT过程，同时伴随XBP1表达上调。

小鼠模型验证XBP1的促纤维化作用
成功建立的IUA小鼠模型表现出典型病理特征：子宫内膜变薄、腺体数量减少，Masson染色显示明显纤维化。与临床发现一致，模型组小鼠子宫内膜中XBP1表达显著升高，同时EMT标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)下降，N-钙黏蛋白(N-cadherin)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)增加。

XBP1调控EMT和线粒体DNA释放
基因操作实验证实，沉默XBP1可抑制纤维化相关基因ACTA2和COL1A1的表达，而过表达XBP1则产生相反效果。更关键的是，研究发现XBP1能促进TGF-β1诱导的mtDNA向胞质释放——这一过程不伴随线粒体膜电位下降，且可被VDAC1抑制剂VBIT-4阻断。

cGAS-STING通路的关键桥梁作用
研究证实IUA患者和小鼠模型中cGAS-STING通路显著激活。机制上，XBP1通过促进mtDNA释放激活该通路，而使用通路抑制剂C-176可逆转XBP1过表达引起的EMT。动物实验进一步验证，XBP1抑制剂Toyocamycin能减轻纤维化，而激活剂IXA4则加重病情。

研究结论与展望
这项研究首次绘制出"XBP1-mtDNA-cGAS-STING-EMT"的完整信号轴，为理解IUA发病机制提供了全新视角。特别值得注意的是，研究发现即使在生理状态下，线粒体DNA的释放也能触发EMT过程，这打破了传统认为mtDNA仅能在细胞死亡时释放的认知。

临床转化方面，研究证实靶向XBP1的药物干预能有效调控纤维化进程，Toyocamycin等现有药物有望通过"老药新用"策略快速进入临床验证阶段。未来研究可进一步探索：①XBP1调控mtDNA释放的具体分子机制；②该通路在不同程度IUA患者中的表达谱特征；③联合靶向治疗策略的开发。

这项发表于《Scientific Reports》的研究不仅为IUA治疗提供了新的靶点选择，其发现的mtDNA释放新机制也可能为其他器官纤维化疾病研究提供借鉴。随着深入研究，或许在不久的将来，医生们就能通过调节这个新发现的"分子开关"，帮助数百万受不孕困扰的女性重获生育希望。