TET2突变髓系细胞通过中枢浸润和增强吞噬作用缓解阿尔茨海默病进展的机制研究

本研究揭示了TET2突变型克隆性造血(CH)与阿尔茨海默病(AD)的突变特异性关联。通过UK Biobank队列分析和5xFAD小鼠模型，发现TET2-CH可降低47%的AD风险，其机制为突变髓系细胞通过CCL2/CCR2轴增强中枢浸润及β-淀粉样蛋白清除能力，而DNMT3A突变无此效应。该研究为AD的免疫治疗提供新靶点。

　　

在老龄化社会中，阿尔茨海默病(AD)的发病机制与免疫系统的关联日益受到关注。克隆性造血(CH)作为年龄相关的造血干细胞克隆扩增现象，携带TET2或DNMT3A等基因突变，但其对AD的影响存在争议。既往研究表明系统性炎症可加剧AD进展，而外周免疫细胞能否通过血脑屏障参与病理清除仍是未解之谜。

贝勒医学院的Katherine Y. King团队在《Cell Stem Cell》发表研究，通过整合UK Biobank人类队列分析、5xFAD小鼠移植模型和人iPSC来源小胶质细胞(iMGLs)实验，首次揭示TET2突变型CH通过独特机制缓解AD病理。研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、流式细胞术和体外吞噬实验等关键技术，其中UK Biobank队列包含45万人的外显子数据，小鼠模型采用骨髓移植联合LPS诱导慢性炎症。

主要结果

TET2驱动的CH与AD保护相关
UK Biobank分析显示，TET2-CH携带者AD风险降低47%(OR=0.53)，而DNMT3A或ASXL1突变无此效应。多因素校正后，TET2的保护作用仍显著（图1A）。

Tet2缺失改善AD病理
在5xFAD小鼠中，Tet2^-/-骨髓移植显著减少β-淀粉样斑块（图1L），并提升认知功能（图1E），而Dnmt3a缺失则增加焦虑行为（图1J）。LPS刺激后，Tet2^AD小鼠脑内CCR2⁺髓系细胞增加2.5倍（图4B）。

外周髓系细胞的中枢浸润
scRNA-seq发现Tet2突变组非经典Ly6C^-单核细胞增加3倍（图4D），这些细胞高表达迁移相关基因Ccr2和Ccl4（图4A）。流式检测证实供体来源的Tmem119⁺小胶质样细胞增加（图2F）。

TET2突变小胶质细胞功能增强
人iPSC实验显示，TET2突变iMGLs对β-淀粉样蛋白的吞噬能力提升2倍（图2I），并分泌更多CCL2、CCL7等趋化因子（图2L）。RNA-seq揭示APBB3等吞噬相关基因上调（图2J）。

结论与意义
该研究建立了CH突变与AD的基因型-表型关联框架：TET2缺失通过双重机制发挥作用——突变小胶质细胞增强吞噬功能，同时外周髓系细胞通过CCL2/CCR2信号增强中枢浸润。这一发现不仅解释了既往关于CH在神经退行性疾病中矛盾作用的争议，还为开发靶向免疫浸润的AD治疗策略提供理论依据。研究局限性在于小鼠模型采用完全基因敲除而非人类常见的杂合突变，未来需探索低突变负荷下的效应。