增强蛋白酶体抑制剂疗效激活CD8+T细胞抗肿瘤免疫：乳腺癌治疗新策略

本研究针对蛋白酶体抑制剂（如bortezomib）对实体瘤疗效不足的临床难题，通过药物组合筛选发现TM（四硫钼酸铵）和AMD3100（CXCR4拮抗剂）能通过AMPK/STAT3/PSMB5轴增强bortezomib疗效。研究首次揭示该组合疗法通过NF-κB通路诱导肿瘤抗原呈递和CCL5分泌，激活CD8+T细胞依赖性抗肿瘤免疫，并显著提高免疫检查点抑制剂疗效。该发现为乳腺癌等实体瘤治疗提供了新型联合治疗方案，相关成果发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

在肿瘤治疗领域，蛋白酶体抑制剂（如bortezomib）虽在血液肿瘤中疗效显著，但对乳腺癌等实体瘤的临床效果始终不尽如人意。这一困境背后隐藏着两个关键科学问题：一是肿瘤细胞对药物产生耐药的分子机制尚未阐明，二是肿瘤免疫微环境（TIME）对药物响应的影响长期被忽视。澳门大学健康科学学院的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表的研究，为破解这一难题提供了全新思路。

研究团队首先通过FDA批准药物库筛选，意外发现抗血管生成药物四硫钼酸铵（TM）和CXCR4拮抗剂AMD3100能显著增强bortezomib的疗效。为阐明机制，他们采用全基因组siRNA筛选、3D肿瘤切片培养（3D-TSC）、患者来源类器官（PDO）等多种模型，结合RNA测序和流式细胞术等技术，系统解析了药物协同作用的分子机制和免疫调控网络。

TM或AMD3100通过AMPK/STAT3/PSMB5轴增强bortezomib敏感性
研究发现TM和AMD3100通过抑制能量代谢途径（分别为氧化磷酸化和戊糖磷酸途径）降低ATP水平，激活AMPK信号。这导致STAT3磷酸化抑制，进而下调蛋白酶体亚基PSMB5表达，形成AMPK/STAT3/PSMB5调控轴。基因操作证实STAT3低表达与bortezomib敏感性正相关，而临床数据分析显示STAT3低表达或多发性骨髓瘤患者预后更好。

药物组合依赖CD8⁺T细胞抑制肿瘤生长
在免疫健全小鼠模型中，bortezomib联合TM/AMD3100显著抑制4T1、EMT6等多种乳腺癌生长，但在裸鼠中无效。免疫组化显示联合治疗组肿瘤中CD8⁺T细胞浸润增加，且分泌更多IFN-γ和颗粒酶B（GZMB）。通过抗体清除CD8⁺T细胞或B2m基因敲除实验，证实抗肿瘤效果严格依赖CD8⁺T细胞和MHC I类分子。

药物组合通过NF-κB增强抗原呈递和CCL5分泌
机制研究发现药物组合激活STING/TBK1通路，进而通过经典和非经典NF-κB途径（RelA和RelB）上调MHC I类分子表达。同时，NF-κB还驱动CCL5等趋化因子分泌，促进CCR5⁺CD8⁺T细胞募集。利用OVA抗原系统证实，药物预处理后的肿瘤细胞能更有效激活OT-1小鼠来源的CD8⁺T细胞。

联合治疗增强免疫检查点抑制剂疗效
值得注意的是，药物组合虽增加PD-1⁺耗竭性T细胞，但为抗PD-1治疗创造了有利条件。在4T1和EMT6等对免疫治疗耐受的乳腺癌模型中，三联疗法（bortezomib+TM/AMD3100+抗PD-1）展现出显著协同效应。

该研究不仅揭示了蛋白酶体抑制剂疗效的免疫依赖性机制，更提供了可快速临床转化的联合治疗方案。通过将已有药物重新组合，同时靶向肿瘤细胞内在通路（AMPK/STAT3/PSMB5）和免疫微环境（CCL5-CD8⁺T细胞轴），为乳腺癌等"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"提供了新策略。特别值得注意的是，TM作为铜螯合剂已用于威尔逊病治疗，AMD3100也已获批用于淋巴瘤，这种"老药新用"策略将大大缩短临床转化周期。研究建立的AMPK激活-STAT3抑制-PSMB5下调机制模型，也为其他实体瘤联合治疗开发提供了理论框架。