基于二维树状结构解析糖尿病前期的异质性：揭示不同亚型与疾病风险的关联

上海交通大学医学院附属瑞金医院团队通过DDRTree算法对55,777名中国糖尿病前期人群进行亚型分析，发现12项临床指标定义的四种表型在T2DM（2型糖尿病）、CKD（慢性肾病）和CVD（心血管疾病）风险上存在显著差异，其中以肥胖、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和肝酶升高的表型4糖尿病风险最高，而低HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）表型3肾病风险突出。研究开发的在线工具为个性化干预提供了可视化支持。

　　

糖尿病前期作为2型糖尿病（T2DM）的重要过渡阶段，全球患者数量已突破7亿，中国成人患病率高达35.2%。这一阶段不仅存在血糖调节异常，更隐藏着复杂的代谢异质性——不同个体的肥胖程度、胰岛素敏感性、血脂谱和肝肾功能等指标差异显著，导致其进展为糖尿病及并发症的风险迥异。传统诊断标准仅依赖FPG（空腹血糖）、PBG（餐后血糖）和HbA1c（糖化血红蛋白）等单一维度指标，难以捕捉这种多维度的病理生理特征。更关键的是，现有研究多采用硬聚类方法如k-means，将患者强行划分到离散的亚组中，忽略了代谢特征连续变化的本质。

上海交通大学医学院附属瑞金医院领衔的全国多中心团队在《Cell Reports Medicine》发表研究，创新性地应用判别降维树算法（DDRTree），对中国心脏代谢疾病和癌症队列（4C研究）中55,777名糖尿病前期个体进行可视化分析。通过整合12项临床指标——包括BMI（体重指数）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、β细胞功能（HOMA-B）、肝酶（ALT/AST/GGT）、血脂（TG/HDL-C）和血糖参数（FPG/PBG/HbA1c），构建出二维树状结构模型，首次实现了糖尿病前期连续表型谱的可视化呈现。

关键技术方法
研究基于4C全国队列（N=55,777）和SN_2009-2021验证队列（N=1,649），采用DDRTree算法将12项年龄/性别校正后的临床变量降维至二维空间，通过空间自相关分析（Moran's I）评估变量分布模式。利用Cox风险模型计算不同树状区域5年内T2DM、CKD和CVD（含心肌梗死、卒中和心衰亚型）的发生风险，最终开发在线预测工具（https://www.rjh.com.cn/2018RJPortal/4c/preDM-ddrtree/）。

研究结果

表型梯度与代谢特征
树状结构清晰呈现四种代谢表型梯度：

• 表型1（右下分支）：代谢最健康，各项指标均处于低位
• 表型2（右上分支）：肥胖（BMI 26.8±3.5 kg/m²）和胰岛素抵抗（HOMA-IR 2.4[1.7-3.3]）突出，但肝酶最低
• 表型3（左下分支）：兼具高HbA1c（6.1±0.3%）和极低HDL-C（1.1±0.2 mmol/L）
• 表型4（左上分支）：肝酶（ALT 28[20-40] U/L）和TG（2.1[1.5-2.9] mmol/L）显著升高

疾病风险的空间异质性

• T2DM风险：表型4风险最高（HR=1.14[1.09-1.20]），与肝酶和TG水平呈强空间正相关（Moran's I>0.7）
• CKD风险：表型3独占鳌头（HR=0.69[0.62-0.76]），低HDL-C是其核心驱动因素
• CVD风险：表型3和4整体风险升高，但亚型分布迥异：心肌梗死集中于表型3（HR=0.74[0.56-0.98]），而心衰竭偏向表型4（HR=1.10[0.74-1.62]）

结论与意义
该研究通过创新算法破解了糖尿病前期的"黑箱"异质性，揭示：

1. 病理机制：肝酶（GGT/ALT）和TG可能是独立于传统指标的糖尿病预测因子，而HDL-C缺陷与肾病进展密切关联
2. 临床转化：开发的在线工具可实现个体化风险可视化，指导早期干预——如对表型4加强肝代谢管理，表型3侧重血脂调节
3. 方法论突破：相比传统聚类，DDRTree算法更擅长捕捉代谢状态的连续演变，为慢性病分层诊疗提供新范式

研究团队特别指出，未来需整合遗传学和炎症标志物以完善模型，但当前基于常规检测指标的方案已具备大规模临床应用潜力，尤其适合基层医疗场景。这项来自中国的大样本研究，为全球糖尿病精准预防策略提供了重要循证依据。