综述：先天性糖基化障碍的诊断筛查方法及其在日本患病率的研究

这篇综述系统阐述了先天性糖基化障碍（CDG）的筛查策略与日本流行病学特征，重点介绍了质谱技术（MS）在检测转铁蛋白（transferrin）和载脂蛋白C-III（ApoCIII）糖基化异常中的核心作用，并对比了日本与欧洲PMM2-CDG（磷酸甘露糖变位酶2缺陷型CDG）的基因变异谱差异。作者团队通过开发电喷雾电离质谱（ESI-MS）等创新方法，推动了日本CDG分子诊断的标准化进程，为这一罕见代谢病的早期干预提供了重要依据。

　　

引言

先天性糖基化障碍（CDG）是一组由糖基化途径缺陷引发的遗传代谢病，自Jaeken首次报道以来，全球已发现189个致病基因与200余种相关疾病。这类疾病以多系统受累为特征，尤其累及中枢神经系统，临床表现涵盖发育迟缓、共济失调、凝血功能障碍等。日本的研究显示，其CDG亚型分布与欧洲存在显著差异，PMM2-CDG仅占17%，而ATP6V0A2-CDG（空泡型ATP酶缺陷）和SLC35A2-CDG（X连锁癫痫性脑病）更为常见。

糖基化的生物学功能与病理机制

约50%的蛋白质需通过N-连接（天冬酰胺）或O-连接（丝氨酸/苏氨酸）糖基化修饰才能发挥正常功能。糖链参与蛋白质折叠、稳定性和细胞定位，其合成依赖内质网-高尔基体中的糖基转移酶复合物。CDG的发病机制不仅涉及糖基化酶缺陷，还包括单糖转运体（如SLC35C1）、离子通道（如TMEM165）及pH调节蛋白（如ATP6V0A2）的突变。

临床表现与诊断挑战

PMM2-CDG作为典型亚型，表现为小脑发育不全、臀区脂肪异常分布和卒中样发作（SLE），其凝血功能异常尤为突出——抗凝血酶（AT）活性<65%时血栓风险显著增加。非PMM2型CDG的神经症状更具异质性，包括肌无力、难治性癫痫等。实验室筛查中，转铁蛋白糖型分析通过ESI-MS可快速区分I型（糖链组装缺陷）与II型（糖链加工缺陷）：

而ApoCIII的O-糖基化分析则能特异性识别ATP6V0A2等基因突变导致的复合缺陷：

日本流行病学特点

欧洲PMM2-CDG发病率约1/20,000，且60%病例携带p.Arg141His founder突变，而日本患者以p.Phe144Leu/p.Arg238Pro变异为主。研究者通过干血斑质谱技术建立了高效筛查体系，累计诊断66例CDG，其中11例为PMM2-CDG。值得注意的是，ATP6V0A2-CDG（皮肤松弛症IIA型）和SLC35A2-CDG（癫痫性脑病22型）在日本占比更高，后者对半乳糖补充治疗反应良好。

治疗进展与未来方向

当前治疗以对症管理为主：MPI-CDG患者补充甘露糖可显著改善症状，而SLC39A8-CDG患者需锰剂辅助。基础研究方面，AAV基因疗法在PMM2敲除小鼠模型中展现出神经保护潜力。随着新生儿筛查技术的发展，基于转铁蛋白/ApoCIII糖型分析的干血斑检测有望成为CDG早期诊断的新标准。

结论

CDG的复杂临床表现要求临床医生对不明原因神经发育异常患者保持警惕。质谱技术的应用不仅提升了诊断效率，更揭示了日本人群独特的CDG基因谱。建立全国性筛查网络和个体化治疗策略，将是改善这类罕见病患者预后的关键。