线粒体翻译抑制通过免疫代谢应激反应调控线虫寿命的分子机制

本研究揭示了线粒体翻译抑制延长寿命的新机制。研究人员通过多组学分析和功能筛选，发现C32E8.9（ECHDC1同源基因）是线虫中线粒体翻译抑制诱导长寿的关键因子。该基因通过调控免疫应答和脂质重塑（而非线粒体未折叠蛋白反应UPRmt）介导寿命延长，并鉴定TGF-β通路共转录因子sma-4为效应分子。该发现为理解线粒体应激与衰老的关联提供了新视角。

　　

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常与衰老密切相关。虽然抑制线粒体翻译能延长模式生物寿命，但传统认为线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）是主要机制。然而，UPR^mt激活在某些短寿突变体中同样存在，暗示可能存在未知调控通路。这一矛盾促使荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究团队深入探索线粒体翻译抑制延长寿命的替代机制。

研究人员通过跨物种多组学分析（小鼠转录组与线虫转录组/蛋白质组），筛选出19个保守上调基因。利用RNAi筛选结合CRISPR/Cas9基因编辑，发现乙基丙二酰辅酶A脱羧酶同源基因C32E8.9的敲除完全阻断了mrps-5 RNAi（线粒体核糖体蛋白基因）诱导的寿命延长，却不影响UPR^mt激活。RNA测序显示C32E8.9调控免疫相关通路，特别是TGF-β信号通路的关键转录因子sma-4。脂质组学分析进一步揭示C32E8.9通过维持甘油三酯（TG）的链长和饱和度平衡参与这一过程。

C32E8.9驱动线粒体翻译抑制的有益效应
通过阿尔茨海默病模型GMC101线虫的运动能力筛选，发现C32E8.9与gcs-1、dnj-13共同介导健康span改善。CRISPR敲除实验证实C32E8.9缺失完全取消mrps-5 RNAi的延寿效果，且不影响线虫发育（图1e-f）。值得注意的是，这种效应具有特异性：在cco-1 RNAi（细胞色素c氧化酶缺陷）、daf-2（胰岛素/IGF-1信号缺陷）或eat-2（饮食限制）模型中均未出现。

C32E8.9不依赖UPR^mt激活
hsp-6p::GFP报告基因和qPCR检测显示，C32E8.9敲除不影响mrps-5 RNAi诱导的UPR^mt标志物hsp-6和clpp-1表达（图2d-f）。这与既往发现构成鲜明对比——某些组成性激活UPR^mt的突变体反而寿命缩短，提示存在独立于UPR^mt的长寿机制。

免疫应答的核心作用
转录组分析揭示C32E8.9敲除逆转了mrps-5 RNAi诱导的MAPK、JAK/STAT和TGF-β通路基因上调（图3b-h）。其中sma-4敲除特异性阻断寿命延长（图4h），并恢复线虫因mrps-5 RNAi变瘦的体型（图4i-j）。慢速杀菌实验和食物回避试验证实，C32E8.9-sma-4轴对抵抗铜绿假单胞菌（PA01）感染至关重要（图5b-g）。

脂质重塑的代谢调控
脂质组学显示C32E8.9缺失导致TG从短链饱和向长链不饱和转变（图6f）。这种变化与免疫激活密切相关——在双敲除mrps-5/C32E8.9的线虫中，长链多不饱和TG增加伴随感染抵抗力丧失。过表达C32E8.9虽能部分模拟mrps-5 RNAi的延寿和抗感染效果（图7a-b），但程度较弱，提示需要与其他通路协同作用。

这项发表于《Nature Communications》的研究首次阐明线粒体翻译抑制通过C32E8.9协调"免疫-代谢应激反应"来延长寿命。该发现突破性地将脂质代谢（通过ECH域蛋白）、先天免疫（TGF-β通路）与线粒体功能联系起来，为衰老相关疾病的干预提供了新靶点。特别值得注意的是，C32E8.9的人类同源物ECHDC1可能成为阿尔茨海默病等年龄相关疾病的潜在治疗靶标，其调控的脂质饱和度平衡或为延缓衰老提供新策略。