基于染色体特异性拷贝数变异(CNA)大小阈值与共现模式的泛癌个体化风险分层研究

本研究针对癌症染色体不稳定性导致的拷贝数变异(CNA)在风险分层中阈值不统一、共现模式不明的问题，通过分析691例脑膜瘤和10,383例TCGA肿瘤样本，建立了染色体特异性CNA大小依赖模型和共现模式。研究发现优化后的CNA大小阈值(1-99%染色体臂)及共现特征(如1p/22q共缺失)可显著提升脑膜瘤局部复发(LFFR)和总生存期(OS)预测效能，并在29种癌症中验证了该模型的普适性，为个体化癌症诊疗提供了新策略。

　　

染色体不稳定性是癌症的典型特征，其导致的拷贝数变异(CNA)已成为重要的预后标志物。然而，当前CNA分析存在两大瓶颈：一是不同研究对CNA大小的定义阈值差异巨大（5%-80%染色体臂），二是多数研究仅关注单一CNA而忽视共现模式。这些问题严重限制了CNA在临床风险分层中的应用价值。尤其对于脑膜瘤——这一最常见的中枢神经系统肿瘤，现有分子分型系统如Integrated grade和Integrated score虽纳入CNA指标，但采用统一阈值可能掩盖关键生物学信息。

为破解这一难题，美国加州大学旧金山分校(UCSF)等机构的研究团队开展了一项跨癌种研究。通过对691例脑膜瘤和10,383例TCGA肿瘤样本的系统分析，首次建立了染色体特异性CNA大小依赖模型，发现1p缺失（最佳阈值23%）、22q缺失等CNAs的预后价值高度依赖片段大小。更突破性的是，研究者揭示了1p/22q共缺失等组合模式比单一CNA具有更强预测力，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用三大关键技术：1)基于DNA甲基化芯片和SNP阵列的CNA检测（含565例脑膜瘤发现队列和10,383例TCGA泛癌数据）；2)滑动窗口分析（200Kb分辨率）鉴定预后相关局灶性缺失；3)机器学习模型（LASSO/Elastic Net Cox回归）构建染色体特异性阈值预测系统。样本来源包括UCSF发现队列(n=200)、香港大学外部验证队列1(n=365)和贝勒医学院验证队列2(n=126)。

主要研究结果
脑膜瘤存在大小依赖性预后CNAs
通过1%-99%阈值迭代分析发现，1p缺失在23%阈值时对局部复发(LFFR)预测最优(AUC 0.73)，而传统50%阈值仅达AUC 0.66。染色体9p上CDKN2A/B位点局灶性缺失（200Kb）与干扰素信号通路基因表达下调显著相关。

共现模式增强预测效能
1p/22q共缺失使5年复发风险较单一CNA提高3倍（HR 4.2 vs 1.3）。三重变异组合（如1p/9p/22q缺失）进一步将死亡风险提升至HR 6.8。

CNA负荷具有分级价值
CNA总数与WHO分级正相关（r=0.82），高负荷组(≥5 CNAs)的5年OS率仅41%，显著低于低负荷组(83%)。

泛癌分析验证普适性
在29/33种TCGA癌症中鉴定到大小依赖性CNAs，如食管癌(ESCA)含31个预后相关染色体臂。乳腺癌(BRCA)中10q/18p/18q共缺失对无进展生存(PFS)预测AUC达0.81。

这项研究开创性地证明：染色体特异性CNA阈值和共现模式可显著优化癌症风险分层。其临床意义体现在三方面：1)为脑膜瘤分子分型系统（如Integrated grade）提供精确阈值参考；2)揭示9p缺失可能通过干扰素信号通路(STAT/type I IFN)促进免疫逃逸；3)建立的泛癌分析框架为其他癌症预后模型开发树立新范式。研究者特别指出，未来应探索CDKN2A/B半合子缺失与染色体不稳定的相互作用机制，这将为靶向治疗提供新思路。