伏隔核Arc神经元集群转录编码可卡因-环境关联记忆的机制研究

本研究揭示了伏隔核(NAc)中Arc标记的神经元集群如何编码可卡因-环境关联记忆。研究人员通过ArcCreER转基因小鼠模型结合单核RNA测序(snRNAseq)技术，发现早期和晚期记忆编码阶段分别招募不同的神经元集群，这些集群具有独特的转录特征和电生理特性，并在记忆检索时被差异性重新激活。该研究为理解药物成瘾相关的病理性记忆形成提供了新的细胞和分子机制，论文发表于《Nature Communications》。

　　

药物成瘾的核心特征之一是环境线索能够强烈诱发复吸行为，这源于药物使用与环境之间形成的顽固性关联记忆。尽管已知伏隔核(NAc)在奖赏相关记忆中起关键作用，但记忆痕迹如何在该脑区被编码和检索仍不清楚。特别是，不同阶段的药物暴露是否招募不同的神经元群体，这些群体又如何通过分子和电生理特性差异性地支持记忆过程，都是亟待解决的重要科学问题。

美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《Nature Communications》发表研究，通过创新的ArcCreER转基因小鼠模型结合多学科方法，系统解析了NAc中Arc标记的神经元集群在可卡因-环境关联记忆编码和检索中的动态变化规律。研究发现早期(急性)和晚期(重复)暴露阶段分别招募不同的神经元集群，这些集群具有独特的转录特征和电生理特性，并在记忆检索时被差异性重新激活。

研究主要采用以下关键技术：1) ArcCreER转基因小鼠模型实现活性依赖性神经元标记；2) 行为学范式包括环境依赖的运动敏化和条件性位置偏好(CPP)；3) 单核RNA测序(snRNAseq)分析不同阶段激活的神经元转录特征；4) 离体电生理记录比较集群神经元的兴奋性差异；5) 光遗传学验证特定集群在记忆检索中的功能作用。

Cocaine-context memories are transcriptionally encoded in nucleus accumbens Arc ensembles
研究发现重复可卡因暴露导致NAc中Arc表达降低，招募的神经元集群规模缩小。通过双标记实验证实，早期(急性)和晚期(重复)暴露阶段激活的神经元集群重叠率仅为20-40%，表明记忆编码不同阶段主要招募不同的神经元群体。

A mostly distinct ensemble is recruited after repeated cocaine-context associations
CPP行为学实验显示，早期集群的重新激活与记忆强度正相关，而晚期集群则呈负相关。光遗传学激活早期集群能增强CPP表现，而激活晚期集群无此效应，证实二者功能差异。

Acute vs. repeated ARC ensembles are differentially recruited during the retrieval of cocaine-context associative memories
snRNAseq分析揭示，被招募到记忆编码集群的神经元(D1-MSNs为主)表现出独特的可塑性相关转录特征。早期和晚期集群虽然都富集多巴胺cAMP信号等通路，但在离子通道和信号转导分子表达上存在显著差异。

Ensembles recruited during acute vs. repeated encoding of cocaine-context associative memories have distinct plasticity-related transcriptional signatures
电生理记录发现晚期集群神经元表现出更高的内在兴奋性，这可能与其独特的转录特征相关。

Acute vs. repeated ensembles exhibit lasting differences in their electrophysiological properties
记忆检索时，早期编码的集群更易被重新激活，且这种重新激活与特定"再激活基因"的表达模式相关。

Transcriptional correlates of recent Arc induction in acute and repeated ensembles upon cocaine-context memory retrieval
Recall-induced ARC ensemble reactivation is transcriptionally mediated

这项研究首次系统阐明了NAc中Arc标记的神经元集群在药物关联记忆不同阶段的动态编码规律。发现早期和晚期记忆编码分别由不同神经元集群支持，这些集群在转录特征、电生理特性和功能贡献上存在显著差异。晚期集群虽然规模较小且兴奋性更高，但可能通过稳态调节机制平衡早期集群的记忆编码作用。研究不仅为理解药物成瘾相关的病理性记忆提供了新的细胞和分子机制，也为开发针对特定记忆阶段干预策略提供了理论依据。通过单细胞分辨率揭示记忆编码的转录调控网络，为神经科学领域研究记忆痕迹的形成和维持建立了重要方法学范式。