综述：Mucin-1：一种有前景的泛癌治疗靶点

（推荐语）本综述系统阐述了跨膜黏蛋白MUC1（CD227/EMA）在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中的异常表达机制，重点解析其通过激活PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等通路促进肿瘤转移和耐药的作用，并全面梳理了靶向MUC1的癌症疫苗、单抗、CAR-T等新型疗法的临床进展，为开发组织不可知论（tissue-agnostic）疗法提供了重要视角。

　　

Mucin-1：癌症治疗的新曙光

MUC1的生物学特征与致癌机制
MUC1（又称CD227或CA15-3/CA27.29抗原）是一种高度糖基化的跨膜黏蛋白，在正常腺体上皮细胞顶膜发挥物理屏障作用。肿瘤相关MUC1表现出三大特征：表达量升高10倍、极性分布丧失及糖基化异常。其胞外段（MUC1-N）可脱落形成血清标志物CA15-3，而跨膜段（MUC1-C）则通过激活PI3K/AKT、NF-κB和Wnt/β-catenin等通路驱动肿瘤进展。在胰腺癌中，MUC1通过稳定HIF-1α导致吉西他滨耐药；在胆管癌中则通过招募Foxp3⁺ Treg细胞促进免疫抑制。

跨癌种表达图谱
免疫组化数据显示，MUC1在86%肺腺癌、94%三阴性乳腺癌（TNBC）和100%卵巢癌中过表达。值得注意的是，HER2⁺乳腺癌中MUC1与曲妥珠单抗耐药相关，而非洲裔美国女性较低的MUC1表达可能解释其更高复发率。在血液肿瘤领域，50%皮肤T细胞淋巴瘤患者血清CA27.29水平与疾病进展同步变化。

治疗策略全景
疫苗开发
基于MUC1异常糖基化特征（如Tn/T抗原），多种疫苗策略被探索：

• 树突状细胞疫苗PANVAC在结肠癌术后患者中显示生存获益
• 病毒载体疫苗TG4010联合化疗使NSCLC患者6个月PFS提升至43.2%
• 糖肽疫苗MUC1-Poly-ICLC正在肺癌辅助治疗中进行试验

抗体与ADC
人源化抗体Gatipotuzumab虽在卵巢癌维持治疗中未达预期，但新型ADC药物DS-3939a（含拓扑异构酶I抑制剂DXd）已进入泛癌种I/II期试验。

细胞疗法突破
靶向Tn-MUC1的CAR-T在胰腺癌小鼠模型中实现疾病控制。临床数据显示PD-1敲除的MUC1 CAR-T治疗晚期乳腺癌时，41.6%患者达到疾病稳定且无严重CRS事件。

挑战与展望
当前MUC1靶向治疗面临肿瘤异质性和糖基化模式变异等挑战。未来需聚焦：

1. 开发能区分肿瘤/正常MUC1的双特异性抗体
2. 探索与PD-1抑制剂联合方案（因MUC1-C可上调PD-L1）
3. 优化基于MUC1表观遗传调控（如启动子去甲基化）的组合策略

随着对MUC1结构-功能关系的深入解析，这一古老生物标志物正焕发新生，为泛癌种精准治疗开辟全新路径。