粪便微生物活菌制剂REBYOTA?降低抗生素耐药基因丰度：PUNCH CD3研究的后效分析

本研究为解决抗生素耐药基因(ARG)在肠道定植问题，通过分析PUNCH CD3临床试验数据，发现粪便微生物活菌制剂REBYOTA?(RBL)能显著降低高风险ARG的丰度，为预防耐药菌感染提供新策略。该成果发表于《Open Forum Infectious Diseases》，展示微生物疗法在抗耐药领域的潜力。

　　

抗生素滥用导致的肠道菌群紊乱已成为全球公共卫生危机，特别是艰难梭菌感染(CDI)患者面临治疗困境。这类患者肠道中抗生素耐药基因(ARG)富集，不仅增加复发风险，更可能成为耐药菌的"储存库"。传统抗生素治疗会进一步破坏肠道微生态平衡，形成恶性循环。Ferring Pharmaceuticals联合Emory University的研究团队在《Open Forum Infectious Diseases》发表重要成果，揭示粪便微生物活菌制剂REBYOTA^?(RBL)可重塑肠道菌群并显著降低ARG丰度。

研究采用深度宏基因组测序技术(平均2900万reads/样本)分析PUNCH CD3临床试验(NCT03244644)的粪便样本，使用MEGARes v3.0数据库进行ARG注释，并与61例健康供体队列比较。通过广义线性混合模型评估治疗前后ARG丰度变化，重点关注CDC定义的5类高风险ARG。

基线分析显示，CDI患者ARG丰度显著高于健康人群。参与者基线平均携带31种ARG类别，远超健康人群的12.9种，其中β-内酰胺类和氟喹诺酮类ARG尤为突出。这种差异与患者肠道中Enterobacteriaceae的过度增殖相关。

治疗响应者中，RBL组ARG减少更显著。给药后1周即观察到ARG类别、机制和组水平的丰度下降，且效果持续6个月。与安慰剂组相比，RBL组在各类时间点的ARG减少幅度更大(P<0.05)。特别是β-内酰胺类和氟喹诺酮类ARG的减少与Enterobacteriaceae丰度降低显著相关。

高风险ARG清除效果显著。研究者定义的5类高风险ARG(包括碳青霉烯酶基因KPC/NDM等)在RBL组6个月时降至健康水平。75%的RBL响应者在4周内即出现colistin耐药基因mcr和超广谱β-内酰胺酶基因CTX-M等的清除，6个月时高风险革兰阴性菌β-内酰胺酶和万古霉素耐药基因van完全检测不到。

机制分析表明，RBL通过多重途径恢复定植抗性。菌群分析显示Bacteroidia和Clostridia的恢复可能通过短链脂肪酸(SCFA)生产和胆汁酸代谢重建微生态平衡。次级胆汁酸如脱氧胆酸的增加对肠杆菌科具有直接杀菌作用，而菌群多样性提升减少了病原体的生态位。

该研究首次在大型随机对照试验中证实标准化微生物制剂可持久降低肠道ARG负荷。相较于传统粪菌移植(FMT)，RBL作为规范化产品具有质量可控优势。这些发现为抗微生物耐药(AMR)管理提供新思路，提示微生物疗法可能成为遏制耐药菌传播的补充策略。未来需进一步开展以ARG清除为主要终点的前瞻性研究，并探索不同微生物组合对特定ARG的靶向清除效果。