综述：昼夜节律与血脑屏障在神经系统疾病中的药物疗效和递送的交汇

这篇综述深入探讨了昼夜节律（circadian rhythm）与血脑屏障（BBB）在神经系统疾病中的双向调控机制及其对药物递送的影响。文章系统梳理了昼夜节律分子时钟（如BMAL1/CLOCK/PER/CRY通路）如何通过调控BBB完整性（如紧密连接蛋白claudin-5、occludin）影响药物转运蛋白（如P-gp）的昼夜波动，并提出了时间疗法（chronotherapy）在癫痫、卒中、阿尔茨海默病等疾病中的临床应用潜力。

　　

昼夜节律与血脑屏障的共舞：神经系统疾病治疗新视角

昼夜节律的分子机制
哺乳动物的昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟调控，通过转录-翻译负反馈环（TTFL）实现。核心基因BMAL1与CLOCK形成异源二聚体激活PER和CRY基因表达，而PER/CRY复合物又抑制BMAL1/CLOCK活性，形成24小时振荡周期。此外，REV-ERBα/β和RORα/β/γ构成的辅助环路通过调控BMAL1表达进一步精细调节节律。

血脑屏障的动态调控
BBB由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足构成，其通透性受昼夜节律显著影响。研究发现，紧密连接蛋白claudin-5和occludin的mRNA及蛋白水平呈现昼夜波动，而核心时钟基因CLOCK可直接调控这些蛋白的表达。例如，BMAL1缺失会导致周细胞PDGFRβ信号下调，引发BBB高通透性。

神经系统疾病中的双向失调
癫痫：约65%癫痫发作呈现昼夜节律性，如额叶癫痫多发于睡眠期。BMAL1敲除小鼠癫痫阈值降低，而夜间给予抗癫痫药物（如氯巴占）可提高疗效。卒中：缺血性卒中严重程度与BBB破坏相关，清晨PAI-1表达高峰导致tPA溶栓效果降低，而夜间给药可改善预后。阿尔茨海默病（AD）：β淀粉样蛋白（Aβ）清除率在睡眠期升高，BMAL1缺失会破坏Aβ昼夜清除节律。帕金森病（PD）：黑质区REV-ERBα节律紊乱与多巴胺神经元丢失相关，其激动剂可减轻神经炎症。

时间疗法的突破性应用
针对P-gp的昼夜活性波动（日间活性高），夜间给药可增加抗癫痫药物（如苯妥英）的脑内浓度。在AD治疗中，胆碱酯酶抑制剂在乙酰胆碱高峰时段（白天）给药效果更佳。新型递送技术如鼻腔给药（如抗CD3抗体Foralumab）和聚焦超声开放BBB，为克服耐药性提供了创新方案。

未来展望
尽管动物模型与人类昼夜节律存在差异，但调控生物钟（如褪黑素）和靶向BBB（如claudin-5表观遗传修饰）的双重策略，将为神经系统疾病治疗开辟新途径。研究者建议开展更多标准化临床实验，以验证时间疗法在不同疾病阶段的适用性。