虹鳟鱼(Oncorhynchus mykiss)中氧四环素群体药动学建模：给药途径、温度和倍性状态的影响研究

本研究针对虹鳟鱼养殖中抗生素使用规范缺失的问题，通过群体药动学(PopPK)建模系统评估了氧四环素(OTC)在不同给药途径(静脉注射/灌胃/自发摄食)、水温(10°C/16°C)和倍性状态(二倍体/三倍体)下的药代动力学特征。研究发现OTC口服生物利用度极低(约3%)且存在显著药物浸出损失(30%)，消除半衰期受温度显著影响(16°C时79h vs 10°C时113h)，为优化水产抗生素给药方案提供了关键数据支撑。

　　

在水产养殖业快速发展的背景下，虹鳟鱼(Oncorhynchus mykiss)作为最重要的淡水鲑科养殖品种，其抗生素使用规范却长期滞后。当前氧四环素(OTC)的给药方案仍基于30年前的有限数据，且未考虑鱼体重量、水温变化、三倍体基因型等关键因素，更缺乏对实际养殖中药物浸出问题的量化评估。这种现状导致抗生素使用剂量混乱（文献报道从10-150mg/kg/day不等），既影响治疗效果又加剧耐药基因传播风险。

针对这一行业痛点，法国国家农业食品与环境研究院(INRAE)联合Oniris兽医学校的研究团队开展了迄今为止最系统的OTC群体药动学研究。通过创新的交叉实验设计，对361尾虹鳟鱼（中位体重389g）进行静脉注射(8-30mg/kg)和两种口服给药（50-150mg/kg灌胃与饲料涂层自发摄食）的多维度测试，结合HPLC-MS/MS高灵敏度检测和群体建模技术，首次量化了养殖实践中的药物损失问题。

研究采用三大关键技术：1）交叉实验设计实现个体内多条件比较；2）HPLC-MS/MS法检测血浆和饲料中OTC浓度（定量限0.039μg/mL）；3）Monolix软件进行非线性混合效应建模，通过COSSAC算法分析体重、水温等协变量影响。实验样本来自法国布列塔尼的PEIMA养殖场，包含162尾三倍体和54尾二倍体虹鳟。

3.1 药物制剂分析
饲料中OTC实测浓度仅为理论值的42-73%，且浓度越高偏差越大。这种剂量非线性关系提示现行饲料涂层工艺存在严重缺陷，实际给药量可能远低于预期。

3.2 蛋白结合率
OTC在虹鳟血浆中平均游离分数(fu)为47.7%（结合率52.3%），但在200μg/mL高浓度时结合率异常升高至63%，这种非典型结合特性可能影响药效预测。

3.3 体内研究与PopPK建模
双室模型最佳拟合数据，揭示三大发现：1）口服绝对生物利用度仅3.1%（1.4-6.7%），且呈剂量依赖性；2）自发摄食组30%药物因浸出损失；3）清除率显著受水温影响（16°C比10°C高32%），而倍性状态影响较弱（二倍体清除率低12%）。外部验证显示模型能较好预测文献数据终端斜率，但吸收相预测存在差异，反映给药方式标准化的重要性。

讨论部分深入剖析了三个行业认知颠覆点：首先，双峰吸收曲线更可能是给药工艺缺陷（如药物浸出）而非传统认为的肠肝循环所致；其次，长达113小时的半衰期意味着现行7-10天给药方案根本达不到稳态浓度；最重要的是，饲料涂层工艺导致的剂量偏差与极低生物利用度形成"双重陷阱"，使实际用药可能长期处于亚治疗浓度。

该研究通过群体建模首次量化了养殖实践中的关键变量影响，为制定精准给药方案奠定基础。但作者也指出，仅提高OTC剂量并非解决方案（受限于适口性和工艺限制），建议转向生物利用度更高的四环素类药物（如多西环素），或开发新型制剂技术。研究数据已开放共享（DOI:10.57745/4TOPUC），为后续药效学(PD)研究和PK/PD模型构建提供重要参考，对遏制水产养殖业抗生素滥用具有里程碑意义。