迷走神经切断通过脾-脑轴依赖的γδ T细胞调控改善LPS诱导的抑郁焦虑样行为

本研究针对炎症相关抑郁的神经免疫机制，通过亚膈迷走神经切断术(SDV)干预脂多糖(LPS)诱导的小鼠模型，发现SDV通过调节脾脏γδ T细胞平衡、降低IL-6水平和恢复前额叶皮层PSD-95/GluA1表达，显著改善抑郁焦虑样行为，为"脾-脑轴"调控抑郁症提供了新靶点。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，其发病机制与神经炎症的关联日益受到关注。近年研究发现，外周免疫器官脾脏通过"脑-脾轴"参与情绪调控，而连接大脑与内脏的迷走神经更被视为神经免疫调节的"高速公路"。然而，迷走神经如何通过脾脏γδ T细胞（一种兼具先天与适应性免疫特征的T细胞亚群）调控抑郁仍属未知。更棘手的是，临床数据显示抑郁症患者常伴有IL-6等促炎因子升高，但针对外周炎症的干预策略却因机制不明而进展缓慢。

针对这一科学难题，广东莱迪生物医学研究院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表重要成果。研究人员采用亚膈迷走神经切断术(SDV)结合LPS诱导的小鼠抑郁模型，通过行为学测试(旷场实验OFT和强迫游泳实验FST)、流式细胞术、Western blot和16S rRNA测序等技术，系统探究了迷走神经-脾脏γδ T细胞轴在抑郁中的作用。实验选用8-10周龄C57BL/6J雄性小鼠，通过手术切断迷走神经腹支和背支建立SDV模型，两周后注射LPS(1.0 mg/kg)诱导炎症反应。

3.1 SDV改善LPS诱导的行为异常
研究发现LPS显著减少小鼠旷场实验中心区停留时间(焦虑样行为)并延长强迫游泳不动时间(抑郁样行为)，而SDV预处理可逆转这些行为异常。同时，SDV还阻止了LPS导致的体重下降、脾脏肿大(脾重增加50%)和血浆IL-6水平升高(降低62%)。在分子层面，SDV恢复了前额叶皮层(PFC)中突触后密度蛋白95(PSD-95)和谷氨酸受体GluA1的表达，这两种蛋白的减少与突触可塑性损伤密切相关。

3.2 γδ T细胞与巨噬细胞的动态平衡
流式细胞分析揭示LPS导致脾脏γδ T细胞(CD3⁺γδTCR⁺)比例下降40%，而血液中同类细胞却增加2.3倍。与之相反，脾脏和血液中巨噬细胞(CD11b⁺F4/80⁺)分别增加1.8倍和2.1倍。SDV处理可完全逆转这些免疫细胞失衡，且相关性分析显示脾脏γδ T细胞比例与IL-6水平呈显著负相关(r=-0.45)，提示其抗炎作用。

3.3 肠道菌群的重编程
16S测序显示SDV改变了LPS诱导的菌群紊乱，特别是恢复了双歧杆菌(Bifidobacterium)等有益菌的丰度。网络分析发现特定菌属与PSD-95表达、IL-6水平等指标存在显著相关性，暗示"迷走神经-脾脏-肠道"三方对话的可能机制。

3.4 γδ T细胞的关键介导作用
使用抗γδTCR抗体阻断γδ T细胞功能后，SDV的所有保护效应均被取消：行为学改善消失，IL-6回升，脾脏巨噬细胞再度增加，PSD-95/GluA1表达回落。这一结果直接证实脾脏γδ T细胞是SDV发挥抗抑郁作用的必需介质。

这项研究首次阐明迷走神经通过调控脾脏γδ T细胞平衡，进而影响全身炎症状态和突触可塑性，最终改善抑郁症状的完整通路。其创新性体现在三方面：一是发现SDV通过"脾-脑轴"而非传统"肠-脑轴"发挥抗炎作用；二是确立γδ T细胞作为迷走神经下游的关键效应细胞；三是揭示脾脏免疫细胞动态变化与肠道菌群的关联性。这些发现为开发针对外周免疫的抑郁症干预策略提供了理论依据，特别是迷走神经刺激(VNS)或γδ T细胞调节等潜在治疗方向。未来研究需进一步解析γδ T细胞亚群的功能异质性，并探索该通路在临床抑郁症患者中的适用性。