GALNT4通过TGF-β/Smad信号通路调控血管平滑肌细胞表型转换在主动脉夹层中的关键作用及治疗潜力

本研究针对主动脉夹层（AD）的分子机制不明问题，揭示了GALNT4通过O-糖基化修饰TGF-βR2激活Smad2/3信号，驱动血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换（α-SMA↓/OPN↑）导致AD发生。团队通过临床样本、小鼠模型（BAPN/Ang II诱导）及细胞实验证实，靶向抑制GALNT4可降低53.8%发病率，为AD治疗提供新靶点。

　　

主动脉夹层（AD）被称为血管系统的"隐形炸弹"，发病24小时内死亡率超40%，但现有治疗手段仍局限于外科手术和降压管理。这种致命疾病的根源之一在于血管平滑肌细胞（VSMC）的"叛变"——从维持血管张力的收缩表型转变为分泌基质的合成表型，导致主动脉壁脆弱。尽管TGF-β信号通路被公认参与此过程，但究竟是什么分子"操控"了这一转换？新乡医学院第一附属医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，揭开了糖基转移酶GALNT4作为AD发病"开关"的神秘面纱。

研究团队采用多维度技术路线：收集7例临床AD患者与对照主动脉样本进行组织学分析；建立β-氨基丙腈（BAPN）联合血管紧张素II（Ang II）诱导的小鼠AD模型；运用平滑肌细胞特异性敲低（SMC-specific knockdown）技术；通过免疫共沉淀验证TGF-βR2的O-糖基化修饰；采用Transwell实验评估VSMC迁移能力。

GALNT4在主动脉夹层病理过程中上调
组织学分析显示，AD患者主动脉中GALNT4表达显著升高（P<0.01），伴随胶原沉积（Masson染色）和弹性纤维断裂（EVG染色）。小鼠模型中，GALNT4在病变血管平滑肌中的表达较正常组增加3.2倍，与人类病变特征高度一致。

平滑肌特异性敲低GALNT4缓解AD进展
基因干预实验取得突破性结果：敲低组AD发生率从76.9%降至53.8%，血管破裂率下降41.4%。机制上，GALNT4抑制可挽救收缩标志物α-SMA和SM22α的表达（分别提升2.1倍和1.8倍），同时抑制合成标志物骨桥蛋白（OPN）和基质金属蛋白酶（MMP2/9）。

GALNT4通过糖基化TGF-βR2调控Smad信号
分子机制研究揭示，GALNT4催化TGF-βR2受体苏氨酸残基的O-糖基化修饰，促进Smad2/3磷酸化。在Ang II刺激的人主动脉SMCs中，GALNT4敲低使Smad2/3磷酸化水平降低62%，细胞迁移减少29%（P<0.01），而过表达则完全逆转此效应。

这项研究首次构建了"GALNT4-O-GalNAc-TGF-βR2-Smad2/3"信号轴在AD中的完整调控链条。临床转化价值在于：GALNT4抑制剂可能成为阻止VSMC表型转换的"分子刹车"，为开发非手术治疗策略提供新方向。研究还拓展了糖生物学在心血管疾病领域的应用边界，提示蛋白质翻译后修饰的精细调控可能成为未来AD治疗的突破口。作者Liwei Guo团队特别指出，后续需重点解析GALNT4糖基化TGF-βR2的具体位点，以及开发组织特异性递药系统以规避全身抑制可能带来的副作用。