综述：天然糖资源高值化己糖生物生产的现状、趋势、挑战与展望

（编辑推荐）本综述系统评述了天然糖资源转化为高值己糖（如d-阿洛酮糖/d-allulose、d-塔格糖/d-tagatose）的生物制造策略，重点解析了热力学驱动异构化（thermodynamic-driven isomerization）技术的理论优势与工业化瓶颈（如限速酶催化效率低、连续工艺不稳定），提出整合结构生物信息学（structural bioinformatics）、分子动力学模拟（molecular dynamics simulations）与定向进化（directed evolution）的协同优化路径，为功能性甜味剂的绿色生产提供新思路。

　　

Abstract
天然糖资源的高值化转化是全球资源利用与人类健康发展的重点方向。这类转化不仅能提升碳资源利用效率，其多样化产物更是缓解肥胖、糖尿病等健康问题的潜在解决方案。作为一种新型食品添加剂，高值己糖的工业化生产已成为食品科学与生物技术领域的关键焦点。研究评估了现有高值己糖生物生产方法，对比分析了技术优势与规模化限制，指出热力学驱动异构化在理论上最具工业应用前景——其创新的能量循环机制与廉价淀粉底物的结合展现出显著热力学优势。但该技术面临三大挑战：限速酶催化性能不足、连续工艺稳定性差、原子经济性欠佳。未来需通过结构生物信息学引导的酶分子设计、固定化反应器开发及副产物循环利用实现技术突破。

Introduction
随着高糖高热量饮食的普及，肥胖、糖尿病等代谢疾病正威胁全球数十亿人健康。传统甜味剂如蔗糖已难以满足现代健康需求，低热量替代品如稀有糖（rare hexoses）成为研究热点。己糖作为六碳单糖，根据羰基位置分为醛糖（aldohexose）和酮糖（ketohexose），其12种异构体中除d-葡萄糖等4种常见糖外，其余被国际稀有糖协会（ISRS）定义为稀有糖。其中d-阿洛酮糖（d-allulose）因具备蔗糖70%甜度但仅10%热量的特性，已成为最具市场潜力的功能性甜味剂，其抗肥胖、降血糖及肠道益生功能得到多项研究证实。类似地，d-塔格糖（d-tagatose）与d-阿洛糖（d-allose）也展现出抗糖尿病、抗肿瘤等生理活性。尽管糖醇（如赤藓糖醇/erythritol）与糖苷（如甜菊糖/stevia）等替代品已部分商业化，但高值己糖在食品、医药等领域的综合应用潜力仍不可替代。

Production of high-valued hexoses
当前高值己糖生产方法可分为五类：传统化学异构化、单糖异构化、代谢工程驱动、磷酸化驱动及热力学驱动途径。化学法因副产物多、污染重逐渐被淘汰；代谢工程依赖微生物改造，但面临代谢流分配不均等问题；磷酸化驱动需昂贵ATP供能；而热力学驱动异构化通过多酶级联实现能量循环，理论上最具原子经济性优势。

Thermodynamic-driven bioproduction
该技术的核心在于利用差向异构酶（epimerase）与异构酶（isomerase）的协同作用，以淀粉衍生物为底物实现能量自给。例如d-葡萄糖经差向异构化生成d-甘露糖（d-mannose），再异构化为d-果糖（d-fructose）。关键突破点包括：①基于AlphaFold2的酶三维结构预测指导理性设计；②分子动力学模拟解析底物通道动态变化；③固定化酶反应器（immobilized enzyme reactor）提升操作稳定性。实验表明，优化后的多酶体系可使d-阿洛酮糖转化率提升至35%，但距工业化要求的60%仍有差距。

Discussions and prospects
未来研究应聚焦三方面：①通过宏基因组挖掘新型嗜极酶（extremozyme），结合定向进化提升催化效率；②开发磁性纳米载体等新型固定化材料，延长酶半衰期；③耦合膜分离技术实现未反应底物循环。人工智能辅助的酶设计（如DeepDDG突变预测）与微流控反应器优化将成为技术突破的关键推手。

Conclusion
随着合成生物学与酶工程技术的融合，高值己糖生物制造有望在未来5-10年内实现成本突破。这不仅将重塑全球甜味剂市场格局，更为代谢疾病防控提供创新解决方案。