综述：阿尔茨海默病合成呫吨酮衍生物简明综述

这篇综述系统评述了合成呫吨酮（xanthone）衍生物作为多靶点抗阿尔茨海默病（AD）药物的研究进展，重点探讨其通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BuChE）、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集及抗氧化等机制展现的治疗潜力，为开发新一代抗AD药物提供结构优化思路。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，以认知衰退和记忆丧失为特征，现有疗法仅能缓解症状。近年来，合成呫吨酮衍生物因其结构可调性和多靶点作用机制成为研究热点，尤其通过抑制AChE/BuChE、调控Aβ_1-42寡聚化、清除活性氧（ROS）等途径展现治疗潜力。

AD的病理特征

淀粉样蛋白聚集：Aβ_1-42肽通过β/γ分泌酶切割淀粉样前体蛋白（APP）形成，其寡聚体具有显著神经毒性。
氧化应激：脑内高浓度不饱和脂肪酸和低抗氧化能力导致ROS积累，引发脂质过氧化和神经元损伤。
金属离子失衡：铜、铁等金属离子与Aβ结合形成毒性复合物，加剧氧化应激和炎症反应。
tau蛋白异常：过度磷酸化tau蛋白形成神经纤维缠结（NFTs），破坏神经元结构。
胆碱酯酶异常：AChE在AD患者脑中过度活跃，加速乙酰胆碱降解，现有药物如多奈哌齐（donepezil）仅暂时改善症状。

当前治疗局限

临床常用AChE抑制剂（如卡巴拉汀、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）仅能延缓症状，无法逆转病程。多靶点药物开发成为趋势，如兼具AChE抑制和金属螯合能力的化合物。

呫吨酮化学与活性

呫吨酮（9H-呫吨-9-酮）是一种含氧杂环骨架的黄色固体，其结构修饰位点（如C-2、C-3、C-6）显著影响生物活性。例如：

• 单靶点抑制剂：化合物2（3,6-双哌啶丁氧基取代）对AChE抑制IC₅₀达0.20 μM，优于天然衍生物。
• 双功能衍生物：化合物7同时抑制AChE（IC₅₀=2.61 μM）和BuChE（IC₅₀=0.51 μM），体现结构优化对选择性的调控。
• 多靶点药物：化合物13通过二吡咯烷氨基修饰实现AChE抑制（IC₅₀=0.328 μM）、抗氧化（IC₅₀=0.448 μM）及铜离子螯合三重作用。

构效关系分析

• C-3位修饰：长链烷烃或烯烃取代增强疏水相互作用，如化合物1（IC₅₀=0.46 μM）。
• 对称双取代：C-3/C-6位双二吡咯烷氨基（化合物13）显著提升活性和BBB穿透性。
• 杂环融合：苯并呫吨酮（如化合物10）因空间位阻导致活性降低。

挑战与展望

尽管体外数据亮眼，但呫吨酮衍生物仍需解决代谢稳定性、体内毒性和临床转化问题。未来研究应聚焦理性设计，如引入氮杂环（如吡咯烷）优化药代动力学性质，推动其成为真正的“一分子多靶点”抗AD药物。

结论

合成呫吨酮衍生物通过精准结构修饰展现出对抗AD复杂病理网络的潜力，其模块化设计为开发兼具酶抑制、抗氧化和抗聚集活性的新一代神经保护剂提供了独特机遇。