综述：乳腺癌家族性形式——基于风险的基因检测和监测

（编辑推荐）本文系统阐述了法国乳腺癌遗传风险评估体系，重点解析BRCA1/2、PALB2等13个易感基因的致病性变异（PVs）检测策略，提出基于Haute Autorité de santé（HAS）风险分层模型的个性化监测方案（如30岁起年度MRI+乳腺X线检查），并探讨PARP抑制剂（抗PARP）等靶向治疗的theranostic（治疗诊断）应用价值。

　　

乳腺癌遗传风险评估与精准监测

引言
乳腺癌作为法国女性最高发的恶性肿瘤，2023年新发病例达61,214例。自1994年启动全国筛查计划以来，法国逐步建立以oncogénétique（肿瘤遗传学）为核心的遗传风险评估体系，通过分析BRCA1、BRCA2等13个基因panel实现风险分层管理。

高风险人群识别
Haute Autorité de santé（HAS）2014指南将风险分为三级：

• 极高风险：携带BRCA1/2、PALB2、TP53等基因致病性变异（PVs）者，终生乳腺癌风险达40-80%
• 高风险：家族聚集性病例（如三例一级亲属患病）或特定病理类型（三阴性乳腺癌<60岁）
• 中风险：普通人群筛查（50-74岁每2年乳腺X线）

基因检测策略
法国26个认证实验室采用NGS技术检测13个基因panel。关键发现：

• BRCA2 PVs检出率最高（1.29%），TP53最低（0.06%）
• 仅9%检测家庭发现明确PVs，阴性结果需结合BOADICEA模型评估残余风险
• 治疗诊断（theranostic）场景：PARP抑制剂（奥拉帕利）用于BRCA1/2突变HER2-晚期乳腺癌

监测方案创新
极高风险女性推荐：

• 30-65岁：年度MRI（优先）+乳腺X线（单斜位）
• TP53携带者：20岁起仅用MRI（避免辐射）
• 预防性乳房切除术可使风险降低90%，但需多学科讨论

其他风险管理

• BRCA1携带者40岁前建议预防性附件切除术（降低卵巢癌风险44%）
• CDH1突变者需胃镜监测（胃癌风险70%）
• PTEN相关Cowden综合征需关注甲状腺/子宫内膜病变

未来挑战
多基因风险评分（PRS）和CHEK2/ATM中风险基因的临床整合仍需验证。当前法国146个遗传咨询中心正探索优化资源分配策略，以应对日益增长的检测需求。

（注：全文严格依据原文数据，如BRCA1终生风险72%[95%CI 65-79%]、2020年法国BRCA2检出653例等细节均有文献支持）