综述：Tepotinib在MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者中的应用

这篇综述系统阐述了选择性MET抑制剂tepotinib在MET外显子14跳跃突变（METex14）非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的突破性进展。基于关键II期VISION研究数据，tepotinib展现出持久疗效（ORR达45.2%）和跨线治疗优势，尤其在一线治疗中mPFS达15.3个月。文章详述其通过抑制MET/Y1003-CBL通路（IC50～1.7 nM）的精准机制，并对比免疫治疗（PD-L1≥50%仍无效）的显著优势，为这类老年高发（中位73岁）、伴脑转移（17%）的难治患者提供了靶向解决方案。

　　

Abstract
MET外显子14跳跃突变（METex14）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因，占病例的3-4%。这类患者特征鲜明：中位年龄73岁，17%伴脑转移，且对传统免疫治疗（即使PD-L1≥50%）反应不佳。Tepotinib作为高选择性MET-TKI（IC₅₀ 1.7 nM），通过阻断Y1003-CBL降解位点缺失导致的MET信号异常激活，在VISION研究中展现出跨线治疗优势：独立评审委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）达45.2%，中位缓解持续时间（mDOR）达14.3个月，一线治疗中位无进展生存期（mPFS）更达15.3个月。

Introduction
NSCLC占肺癌84%，其中腺癌最常见。METex14突变导致MET受体酪氨酸激酶持续激活，通过PI3K/AKT和MAPK通路驱动肿瘤进展。值得注意的是，该突变与EGFR/ALK等驱动基因互斥，且患者对免疫检查点抑制剂反应率仅33%（mPFS 4.1个月）。

药理机制
Tepotinib作为Ⅰb型MET抑制剂，可穿透血脑屏障，对HGF依赖/非依赖的MET激活均有效。药代动力学显示，500mg日剂量（含450mg活性成分）在轻度肝肾功能不全患者中无需调整。

临床数据
VISION研究纳入313例患者，液体活检与组织活检阳性患者ORR相似（48.1% vs 44.3%）。亚组分析显示：

• 老年（≥75岁）与年轻患者ORR无差异
• 脑转移患者颅内ORR达55%
• PD-L1高表达组仍能从tepotinib获益

实践指导
常见不良反应（水肿、恶心）多为1-2级，可通过剂量中断/减量控制。指南推荐METex14检测应纳入NSCLC常规分子分型，强调其在靶向治疗序列中的优先地位。

Conclusions
作为首个获批的MET-TKI（日本2020，美国2021加速批准），tepotinib改写了METex14 NSCLC治疗格局。真实世界数据进一步验证其生存获益，为这类预后极差（传统治疗mOS<12个月）的患者带来曙光。