HER2靶向抗体偶联药物诱导多倍体巨癌细胞介导耐药性的机制研究及新靶点发现

本研究针对HER2阳性乳腺癌和胃癌患者对HER2靶向抗体偶联药物（ADC）产生耐药性的临床难题，揭示了多倍体巨癌细胞（PGCCs）作为耐药性介质的关键作用。研究人员发现T-DM1、T-DXd等四种ADC均能诱导PGCCs形成，其中XMT-1522和DV诱导效率最高。通过多组学分析证实PGCCs通过下调HER2表达、丢失HER2扩增子等机制产生耐药性，并首次发现nectin-4可作为靶向PGCCs的新靶点。该研究为克服ADC耐药提供了新策略，具有重要转化价值。

　　

在肿瘤治疗领域，HER2阳性乳腺癌和胃癌患者面临着一个严峻挑战：尽管HER2靶向抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）如T-DM1和T-DXd已取得显著疗效，但耐药性问题始终如影随形。更令人困扰的是，即使新一代ADC药物如XMT-1522和disitamab vedotin（DV）相继问世，肿瘤细胞仍能通过未知机制逃逸药物杀伤。这种耐药性不仅导致治疗失败，更是肿瘤复发和转移的重要推手。

来自芬兰研究团队的最新研究发现，多倍体巨癌细胞（polyploid giant cancer cells, PGCCs）可能是破解这一难题的关键。这些体积巨大、基因组异常的特殊细胞亚群，在传统观念中被视为终末分化细胞。然而该研究颠覆性揭示，HER2靶向ADC药物会主动诱导PGCCs形成，而这些"巨无霸"细胞竟能作为"耐药工厂"，持续产生具有药物耐受性的子代细胞。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，整合活细胞成像、流式细胞术、SNP基因分型等高通量技术。通过建立JIMT-1乳腺癌和MKN7/SNU-216胃癌细胞模型，结合SCID小鼠异种移植实验，系统评估了四种HER2靶向ADC（T-DM1、T-DXd、XMT-1522、DV）的诱导效果。

在"HER2-targeting ADC treatment induces PGCCs"部分，研究发现所有测试ADC均能诱导PGCCs形成，其中XMT-1522和DV表现最为突出。这些PGCCs不仅对原诱导药物产生抵抗，还能通过不对称分裂产生耐药性子代细胞。令人惊讶的是，在JIMT-1细胞中，XMT-1522处理导致携带HER2基因的外染色体DNA丢失，使肿瘤细胞从HER2阳性转变为阴性——这为临床观察到的靶抗原丢失现象提供了机制解释。

"Discussion"部分深入阐释了PGCCs的双重角色：既是耐药性的执行者，又是表型可塑性的载体。研究首次报道ADC诱导的PGCCs会显著上调nectin-4表达，而靶向nectin-4的enfortumab vedotin能有效抑制PGCCs来源的肿瘤再生，这为"耐药后治疗"提供了新思路。

该研究的突破性发现具有多重意义：首先，确立了PGCCs作为ADC耐药性关键介质的概念框架；其次，揭示了HER2靶向治疗中抗原丢失的基因组基础；最重要的是，发现nectin-4可作为克服耐药的新靶点。这些发现不仅为理解肿瘤进化提供了新视角，更开辟了联合靶向HER2和nectin-4的治疗新范式。正如作者Juho V??n?nen等强调的，针对PGCCs形成过程的干预，可能成为延长ADC药物疗效的新策略。

研究也存在若干局限：PGCCs形成的分子开关尚未完全阐明；nectin-4上调的调控机制需要进一步探索。未来研究可聚焦于开发特异性靶向PGCCs的小分子抑制剂，或探索表观遗传调控剂在预防PGCCs形成中的应用价值。这项发表于《Cancer Letters》的重要工作，为肿瘤耐药性研究树立了新的里程碑。