PD-L1去乳酰化通过核转位上调SQLE转录活性促进肝癌生长的机制研究

本研究揭示了PD-L1（程序性死亡配体1）新型翻译后修饰——乳酰化（lactylation）在肝癌中的调控机制。研究人员发现乙酰转移酶p300催化PD-L1 K189位点乳酰化，而HDAC2介导的去乳酰化促进PD-L1核转位，通过转录因子YY1激活胆固醇合成限速酶SQLE的转录，最终驱动肝癌进展。该研究为肝癌靶向治疗提供了新思路。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，PD-L1（程序性死亡配体1）作为免疫检查点分子的膜蛋白功能已被广泛研究，但其细胞内功能仍存在大量未知。近年研究发现PD-L1能发生核转位并参与肿瘤进展，而调控这一过程的关键分子机制尚未阐明。与此同时，新发现的蛋白质翻译后修饰——乳酰化（lactylation）在肿瘤代谢重编程中扮演重要角色，但PD-L1是否受乳酰化修饰及其生物学意义仍是空白。

中国研究人员在《Cancer Letters》发表的研究首次揭示了PD-L1乳酰化修饰的动态调控网络及其在肝癌发生发展中的关键作用。研究团队通过质谱分析、免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）、荧光素酶报告基因等实验技术，结合临床样本队列分析，系统解析了PD-L1乳酰化修饰的分子机制和生物学功能。

PD-L1 is lactylated by p300 at K189
研究发现乙酰转移酶p300能催化PD-L1第189位赖氨酸（K189）发生乳酰化修饰，而组蛋白去乙酰化酶HDAC2特异性介导该位点的去乳酰化过程。质谱分析和位点突变实验证实K189是PD-L1功能调控的关键位点。

PD-L1 K189 delactylation promotes vimentin-mediated nuclear translocation
通过免疫荧光和细胞分级实验发现，PD-L1 K189去乳酰化通过增强与波形蛋白（vimentin）的相互作用，促进PD-L1从胞质向核内转运。透射电镜观察到去乳酰化PD-L1在核内形成明显聚集。

PD-L1 delactylation accelerates liver cancer growth by facilitating cholesterol production
功能实验表明，PD-L1 K189去乳酰化显著促进肝癌细胞增殖和裸鼠移植瘤生长。代谢组学分析发现该过程通过上调胆固醇合成通路关键酶SQLE（角鲨烯环氧化酶）的表达，增加胆固醇合成。临床样本检测显示PD-L1去乳酰化水平与肝癌组织学分级呈正相关。

PD-L1 K189 delactylation upregulates SQLE via transcription factor YY1
机制研究发现核内PD-L1作为转录共激活因子，通过招募转录因子YY1增强SQLE启动子活性。染色质构象捕获（3C）实验证实PD-L1-YY1复合物直接调控SQLE基因座的空间构象变化。

这项研究首次建立了"乳酰化修饰-核转位-代谢重编程"的PD-L1功能调控新范式，不仅拓展了对免疫检查点分子非经典功能的认识，还为肝癌治疗提供了潜在新靶点——针对PD-L1 K189乳酰化状态的干预可能成为抑制胆固醇合成依赖性肿瘤生长的有效策略。研究揭示的p300/HDAC2-PD-L1-YY1-SQLE信号轴，为理解肿瘤代谢与免疫微环境的交互调控提供了重要理论依据。